[发明专利]用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，更具体的是涉及麻醉药物的一种用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体及制备方法。

背景技术

表面麻醉是使用穿透力强的局麻药施于皮肤黏膜表面，其透过皮肤黏膜而作用于其下的神经末梢，使皮肤黏膜和其下的组织产生麻醉现象，但起效时间长，作用表浅而有限。直接可作为表面麻醉的局麻药物有酯类的丁卡因和苯佐卡因，酰胺类的利多卡因等。为了达到更好的效果，近年来复合表面麻醉剂得到了较大发展。其中有报道有：EMLA膏含2.5％利多卡因，2.5％丙胺卡因；TAC20含20％利多卡因，4％丁卡因；Oraqix含2.5％利多卡因，2.5％丙胺卡因等。这些表面麻醉剂都是酰胺类和酯类麻醉剂的复合，优点是效果超过单一麻醉剂，但仍然只能限于软组织浅表的麻醉，起效时间需40～60分钟，而且由于含有酯类因此导致高铁血红蛋白血症和过敏反应的可能性升高。

麻醉剂的扩散和渗透是浓度依赖性的，因此想要达到更深的深度，就要提高麻醉剂浓度，浓度提高会出现红肿、发白、烧灼等黏膜表面的局部刺激，并且心脑血管系统毒性上升；如果提高药物用量则导致起效时间延长。而且目前的表面麻醉剂穿透力不够，尤其对于有角化黏膜，如上颚黏膜麻醉效果不好，对于完好的皮肤由于表皮的屏障作用而效果更差。

盐酸利多卡因为酰胺类局麻药，是临床麻醉与疼痛治疗中最常用的局麻药，具有物理化学性质稳定、起效快、毒性小等优点。脂质体(liposome)是由磷脂或其他类脂化合物双层膜构成的中空小球，能包裹亲水或亲脂性药物，结构与细胞膜相似，具有良好的细胞融合性和经皮渗透作用，使用经脂质体包裹药物后，容易穿透角质层进入皮肤或黏膜，而且脂质体有限速膜屏障作用，还可减少局部刺激和由于药物的全身吸收而导致的不良反应。因此可以考虑采用脂质体作为盐酸利多卡因的载体来提高局麻药的渗透率，国内外有应用磷脂脂质体做表面麻醉制剂的报道，但由磷脂和胆固醇为主料的传统脂质体作为一种皮肤黏膜直接给药的新制剂，尚存在一些问题有待解决，如：对药物的包封率不高；成品稳定性不好，易氧化，经常出现渗漏的情况，官能团少，不易进行表面修饰等。

发明内容

为解决以上问题，本发明提供一种既有传统脂质体优点，而且稳定性好，包封率高，渗透性更好，不易导致高铁血红蛋白血症和过敏反应的一种皮肤、黏膜表面麻醉用盐酸利多卡因高分子脂质体及其制备方法。

本发明的盐酸利多卡因高分子脂质体，其主料是赖氨酸壳聚糖的十八烷基季铵盐(OQLCS)，该高分子脂质体是OQLCS和胆固醇(Chol)依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，层间和脂质体内核为盐酸利多卡因水相。对药物的包封率达到60～85％；高分子脂质体的粒径在60～180nm，表面带正电，电位在6～65mv。

本发明的具体技术方案如下：

用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体的制备方法，采用反相蒸发法制备如下：

盐酸利多卡因高分子脂质体原料质量分数配比为：赖氨酸壳聚糖的十八烷基季铵盐∶胆固醇∶盐酸利多卡因＝2∶1∶1～5；

1)将OQLCS、胆固醇溶于二氯甲烷中形成油相；

2)盐酸利多卡因完全溶于去离子水中形成水相；

3)将油相在150～200w功率范围下进行超声，加入水相，然后用探头式超声波发生器进行超声分散，直至形成半透明乳液，形成水油均匀的分散乳液；

4)将上述乳液在40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当有机溶剂完全挥发后，经0.2～0.4μm无菌滤膜滤过，得到盐酸利多卡因高分子脂质体。

所述的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)为连接Tat或不连接Tat。