[发明专利]醋酸乌利司他关键中间体3,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5,9-二烯-17-醇的新合成方法

说明书

技术领域

本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇的方法，该化合物是醋酸乌利司他的关键中间体。

背景资料

3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇(结构如下图)，是制备醋酸乌利司

他(Ulipristal acetate)的关键中间体。醋酸乌利司他是由法国HRA制药公司开发的一种选择性孕酮受体调节剂，主要通过抑制排卵发挥紧急避孕作用。2009年5月，欧盟率先批准醋酸乌利司他用于在无保护性交或避孕失败后120小时内服药，商品名为Ellaone；美国FDA 2010年8月也批准了醋酸乌利司他上市。下图为醋酸乌利司他的结构。

到目前，可查的制备醋酸乌利司他关键中间体3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇的路线有三条。

专利US4954490报道了一条合成路线。该路线以3-甲氧基雌酮为原料，通过磷叶立德反应将3-甲氧基雌酮上的羰基转换成乙烯基团，双键在四氧化锇的作用下被氧化成邻二醇，随后在锂/氨(Birch还原)作用下还原苯环得到3-甲氧基-19-去甲孕甾-2-5-二烯-17，20-二醇，该化合物在吡啶三溴化物的作用下得到4，9-二烯的产物，然后通过SWern氧化剂将羟基氧化成羰基得到孕诺二烯醇，随后用乙二醇保护孕诺二烯醇上3位和20位上羰基得到目标产物3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇。这个路线有两个最大的缺点，一是所用的氧化剂四氧化锇和Svern氧化剂都是属于污染比较大的试剂，其中四氧化锇还具有高毒性，大量使用将会造成很大的环保压力；二是路线太长，目前市场上已经可以轻松获得很多苯环已经被还原的中间体。其合成路线如下图所示。

美国专利US5929262则报道了另外一种合成方法。该方法以3-缩酮为原料，与氰化钠或氰化钾作用，将3-缩酮转化成17-氰醇化合物，17位上羟基用氯甲基(二甲基)氯硅烷保护，保护后得到的化合物在锂/二叔丁基联苯的作用下发生分子内的亲核加成反应，通过这种方式引入甲基，然后在酸的作用下得到孕诺二烯醇，随后用乙二醇保护孕诺二烯醇上两羰基得到目标产物3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇。这条路线最大的问题是要使用到剧毒品氰化钠或氰化钾，另外路线中涉及到超低温反应，这对工业化生产来说，也是一个很大的问题。其合成路线如下图所示。

US20090187032则提供了第三种合成方法。该方法的核心思路是以三缩酮为原料，通过乙炔分子引入17位上乙酰基所需要的两个碳原子，然后通过一系列反应将乙炔基转换成乙酰基。该方法最大的缺点在于路线中所用到的苯硫酰氯和亚磷酸三甲酯，这两种化合物都具有很难闻的味道，这将直接限制其大规模使用。其合成路线如下图所示。

发明内容

本发明的目的是发明一条工艺简单、操作性强、收率高的合成醋酸乌利司他的关键中间体的方法。

具体讲，本发明是提供了一条合成3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇的路线。

醛酮与三甲基硅氰的加成反应是制备手性氰醇直接而有效的途径之一。近年来，关于醛酮的硅氰化反应取得了很多突破性的进展，这对于有机化学乃至其它化学领域都有着十分重要的意义。三甲基硅化腈(Trimethylsilyl cyanide，缩写为TMSCN)作为常见的亲核试剂在有机合成中引入腈基占据很重要的地位，已经广泛用于有机合成中。三甲基硅氰具有毒性低、反应活性与化学选择性好、易于使用与保存和对反应条件要求温和、产物氰醇硅醚稳定性较好等优点，从而受到广泛青睐。

本发明的一大特色正是利用三甲基硅化腈的这些良好特性，一步反应得到氰醇硅醚中间体。具体讲，本发明的合成路线如下：

本发明包含了如下的合成步骤：

a)三缩酮在路易斯酸或无机碱作用下，与三甲基硅氰反应，生成17位氰醇硅醚；