[发明专利]一种头孢菌素类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素类化合物的合成方法，尤其涉及头孢哌酮酸、头孢匹胺酸及头孢孟多酯钠的合成工艺。

技术背景

头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市产品已达60余种。头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱广，耐青霉素酶，疗效高，毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。

7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，是合成头孢菌素头孢哌酮，头孢匹胺，头孢孟多酯钠的重要中间体。结构如下：

以上式3中间体化合物的合成方法现在主要采用BF₃催化法，参见金石，黄金华，徐泽龙，郭云波，文毅，第三代头孢菌素头孢哌酮钠的合成工艺研究，中国药物杂志，2004年第14卷第3期。采用BF₃催化法，产品转化率高，有明显地优势。该文献中还提供了头孢哌酮酸的合成方法，是将羟基哌酮与三氯氧磷进行氯化反应生成酰氯，然后与溶解后的式3溶液反应，生成头孢哌酮酸。该方法需提纯干燥得到式3的固体。合成式3的过程中需结晶、离心、洗涤和烘干等步骤。合成式3的工艺步骤长，工艺操作复杂，离心和洗涤步骤使用大量溶媒，不利于环保。溶解式3的过程转化率低，需要新的溶媒，不利于生产。

利用上述式3中间体化合物进行头孢匹胺酸的合成，如日本专利JP54-030197中提供了头孢匹胺酸的几条合成路线。现在通用的路线是以7-氨基头孢烷酸为起始原料与甲基巯基四氮唑合成式3中间体。将烘干的式3中间体加碱溶解呈溶液状态，然后与式7的氯化物或混酐进行酰化反应。式7化合物名称为2-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸，结构式如下：

该方法需提纯干燥得到式3化合物的固体。合成式3化合物的过程中需结晶、离心、洗涤和烘干等步骤。合成式3化合物的工艺步骤长，工艺操作复杂，离心和洗涤步骤使用大量溶媒，不利于环保。溶解式3化合物的过程转化率低，需要新的溶媒，不利于生产。

利用上述式3中间体化合物进行头孢孟多酯钠的合成方法，如欧洲专利EP0432297的记载，是以7-氨基头孢烷酸为起始原料与甲基巯基四氮唑合成式3化合物。将式3化合物通过硅烷化保护，与扁桃酰氯酰化反应得到头孢孟多酯钠。该方法需提纯干燥得到式3的固体。合成式3的过程中需结晶、离心、洗涤和烘干，工艺操作复杂，离心和洗涤步骤使用大量溶媒的使用不利于环保。另外也存在着硅烷化溶解式3化合物的过程转化率低，需要换用新的溶媒，不利于大规模生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢菌素类化合物的合成方法，通过合成7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸中间体分别制备头孢哌酮酸，头孢匹胺酸及头孢孟多酯钠，工艺简单，环境污染小，产品收率高，适合工业化生产。

术语说明：

头孢哌酮酸，化学命名为7-[D-1-a-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-a-(4-羟基苯基)乙酰胺]-3-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氮唑)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(式6)；

头孢匹胺酸，化学命名为(6R，7R)-7-[(R)2(4羟基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(对羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-羧酸(式9)；

头孢孟多酯酸，化学命名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(式11)。

羟基哌酮，化学命名为2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-2-(4-羟基苯基)乙酸(式4)。

本发明的技术方案如下：

一种头孢哌酮酸、头孢匹胺酸及头孢孟多酯钠的合成方法，包括如下步骤：

(1)式3化合物7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸中间体的制备

以7-氨基头孢烷酸为原料在三氟化硼的催化下与甲基巯基四氮唑在溶剂中反应合成式3化合物，在反应物溶液中加入叔胺碱缚酸剂中和酸性；得式3化合物中间体溶液，直接用于头孢哌酮酸、头孢匹胺酸和头孢孟多酯钠的制备；式3化合物无需提纯和干燥；

(2)将步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液与羟基哌酮和三氯氧磷制成的酰氯进行酰化反应，得到头孢哌酮酸；或，