[发明专利]一种头孢菌素类化合物的合成方法

权利要求书

1.一种头孢哌酮酸、头孢匹胺酸及头孢孟多酯钠的合成方法，包括步骤如下：

(1)式3化合物7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸中间体的制备

以7-氨基头孢烷酸为原料在三氟化硼的催化下与甲基巯基四氮唑在溶剂中反应合成式3化合物，在反应物溶液中加入叔胺碱缚酸剂中和酸性；得式3化合物中间体溶液，直接用于头孢哌酮酸、头孢匹胺酸和头孢孟多酯钠的制备；式3化合物无需提纯和干燥；

(2)将步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液与羟基哌酮和三氯氧磷制成的酰氯进行酰化反应，得到头孢哌酮酸；或，

将步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液与2-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸和特戊酰氯制成的酸酐进行酰化反应，得到头孢匹胺酸；或者，

将步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液与扁桃酰氯进行酰化反应，得到头孢孟多酯酸，再加入异辛酸钠的丙酮溶液结晶，得头孢孟多酯钠。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)式3化合物合成中所用溶剂为乙腈、碳酸二甲酯、乙醚之一或组合；优选的式3化合物合成反应温度为25～35℃。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述叔胺碱缚酸剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺或N，N-二丙基-1-丙胺；所述缚酸剂与原料7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～20)∶1，进一步优选的摩尔比为(2～5)∶1。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述三氟化硼是以气体形态通入反应体系或者以三氟化硼乙腈络合物或三氟化硼碳酸二甲酯络合物形式加入反应体系；所述三氟化硼与原料7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～30)∶1，进一步优选的摩尔比为(3～6)∶1。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的头孢哌酮酸的合成如下：

将2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-2-(4-羟基苯基)乙酸溶于乙腈中，加入三氯氧磷于0～-40℃进行氯化反应100～150min，得2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-2-(4-羟基苯基)乙酰氯的溶液；将所得溶液与步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液混合进行酰化反应，反应温度为0～-40℃，反应时间1.5～2.5h，反应生成头孢哌酮酸溶液，加水结晶，得头孢哌酮酸。

6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-2-(4-羟基苯基)乙酸与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～2)∶1。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的头孢匹胺酸的合成如下：

将2-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸溶于N，N-二甲基乙酰胺中，依 次加入三乙胺、二氯甲烷、吡啶和特戊酰氯进行酸酐的制备，反应温度为0～-40℃，反应生成2-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸特戊酸酐；加入步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液进行酰化反应，反应温度为0～-40℃，反应生成头孢匹胺酸溶液，加水萃取，加入盐酸结晶，得头孢匹胺酸。

8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于2-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～2)∶1。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的头孢孟多酯钠的合成如下：取步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液，按摩尔比扁桃酰氯∶7-氨基头孢烷酸＝(1～3)∶1加入扁桃酰氯进行酰化反应，反应温度为-10℃～30℃，反应生成头孢孟多酯酸溶液，然后加入水和乙酸乙酯进行萃取，将头孢孟多酯酸萃取进入乙酸乙酯相，加入异辛酸钠的丙酮溶液结晶，得头孢孟多酯钠。

10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于所述萃取用水和乙酸乙酯分别是7-氨基头孢烷酸的50～100倍摩尔比；优选的，结晶用异辛酸钠是7-氨基头孢烷酸的1～3倍摩尔比，丙酮是乙酸乙酯的2～10倍摩尔比。