[发明专利]一种富马酸喹硫平化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种富马酸喹硫平化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)，由美国Zeneca公司于1997年11月首次在英国上市，临床作为神经分裂症的一线药物。对多种神经递质受体有相互作用。其化学名称为：11-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基}二苯骈[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐，分子式：C₂₁H₂₅N₃O₂S·1/2C₄H₄O₄，分子量：441.54，结构式为：

富马酸喹硫平是一种非经典抗精神病药物，在脑中，喹硫平对五羟色胺(5HT2)受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力。喹硫平对组织胺受体和肾上腺素能α1受体同样有高亲和力，对肾上腺素能α1受体亲和力低，但对胆碱能毒受体或苯二氮卓受体基本没有亲和力。富马酸喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果。

欧洲专利EP282236公开了其生产工艺，该生产工艺步骤较长，总收率才49.1％，还产生了大量的含磷废水，给环境治理造成极大的压力；专利WO2005014590报道了其生产路线，产物纯度不高，而且生产路线复杂，制造成本和环境治理成本都高。

这些方法能够有效制备富马酸喹硫平，但不能回避的问题是目标产物的纯度不高，所提供的产物后处理或纯化方法为有机化学合成中的常规方法，这些方法很少能够获得95％或以上的纯度，而且不能提供均匀的晶粒，也不能实现连续生产，不适合工业应用。

发明内容

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如单纯结晶等方法难于高产率地获得高纯度的化合物，或者受限于环境和经济条件。本发明人经过长期认真的研究，应用特定组合的方法并优化参数后，令人惊奇地发现了一种富马酸喹硫平化合物的精制方法，从而完成本发明。

本发明人研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高富马酸喹硫平粗品的纯度：

首先，用大孔吸附树脂柱对富马酸喹硫平粗品进行分离纯化，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液；

然后，对洗脱液进行负压结晶，具体包括以下步骤：

1)，先在负压和升高的温度下进行浓缩，

2)、然后降低温度，加入富马酸喹硫平晶种，

3)、当出现细小的晶粒时，保持温度直至获得理想的晶体，

4)、之后将析出的晶体通过过滤或离心进行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的富马酸喹硫平。

以下具体描述本发明。

根据本发明，首先，用大孔吸附树脂柱对富马酸喹硫平粗品进行分离纯化，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液。

富马酸喹硫平粗品可以直接加到吸附树脂柱上，也可以先溶于合适的溶剂中，然后加到吸附树脂柱上。可选的溶剂为能够分散或溶解富马酸喹硫平的溶剂，可以在加热下进行溶解。所述溶剂可以是水或低级醇，例如具有1至4个碳的醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，或者其他有机溶剂，如丙酮、乙酸乙酯等，这些溶剂可以单独使用，液可以两种或更多种混合使用，优选使用水或不同浓度的乙醇，例如50％乙醇，75％乙醇，95％乙醇以及无水乙醇，最优选使用无水乙醇。

大孔吸附树脂是近十余年发展起来的一类有较好吸附性能的交联聚合物，它具有良好的大孔网状结构、比表面积大、物理化学稳定性高、再生简便、高效节能等诸多优点，可广泛应用于有效成分的分离纯化，在环保、食品和医药等多领域具有极大的应用价值。吸附树脂根据极性不同主要分为非极性、弱极性和极性树脂，目前常用的为苯乙烯型和丙烯腈型。吸附树脂的吸附性是由于范德华引力或生成氢键的结果，同时其网状结构和较大的比表面积，又使其具有筛选性能，是吸附和筛选原理相结合的分离材料。

意外地，本发明人发现Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、DA-201、AB-8、Amberlite XAD-6、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Hz841的大孔吸附树脂柱比氧化铝或硅胶柱层析或其它大孔吸附树脂柱分离效果好，且具有独到的纯化效果，尤其适合工业生产。

大孔吸附树脂的筛选方法可以应用本领域已知的比吸附测量法，例如但不限于《中国中药杂志》2003，28(3)，217以及CN1978452A等中报道的方法。