[发明专利]一种利用驱替物提高碳纳米管药物递送系统中药物释放的方法

说明书

技术领域

本发明涉及碳纳米管的应用，特别涉及碳纳米管药物递送系统中药物释放的解决方法。

背景技术

碳纳米管(Carbon Nanotubes，CNTs)是1991年日本NEC公司的S.Iijima在用电子显微镜观察石墨电弧法制备富勒烯产物时发现的，它可看作是由石墨烯层片绕中心轴按一定的螺旋角卷曲而成的直径为纳米尺度的无缝、中空的管体，其两端由富勒烯半球封帽而成。碳纳米管由于结构比较特殊(径向尺寸为纳米量级，轴向尺寸为微米量级、管子两端基本上封口)，具有独特的中空结构和纳米管径，其内部空腔可容纳大量药物，两端一旦被打开，其开放端则成为控制治疗药物释放的通道，更重要的是，CNTs可将其载运的治疗药物与环境隔离，从而保护药物在递送的过程中免受体内酶等的破坏，将治疗药物安全载运到细胞内；此外还有大量文献报道表明CNTs能通过多种途径与机制进入细胞和亚细胞器。尽管原始CNTs几乎不溶于任何溶剂，且在溶液中易聚集成束，但是利用物理或化学方法对其表面进行修饰处理，改变其表面基团及理化性质，可以改善CNTs的分散性，并增强了其与机体的相容性。不仅如此，对CNTs表面进行修饰还可以实现功能化，功能化后的CNTs不仅保持原有的特异性质，而且修饰分子的功能团还具有进一步反应的活性，为CNTs的进一步(靶向)修饰提供可能。

目前CNTs用于药物递送系统中的载药方法主要有三种：第一种是将药物与功能化后的CNTs通过共价键相连，给药后，在体内酶等的作用下共价键断裂，释放药物发挥药效，这种方法要经过多步反应，使用的化学试剂多，不利于环保与大生产应用；第二种是将药物与功能化后的CNTs通过非共价的方式结合，这种情况下，药物可以通过π-π相互作用堆积在CNTs的外壁，但这种作用有一定的局限性，即要求药物具有共轭芳香环，有离域大π键，对很多药物来说，不能满足这个结构要求；第三种是将药物通过一定的方法与手段装填在CNTs的管腔内，这个方法能克服前两种方法的不足，其载药过程是个物理过程，不需用到化学试剂；大部分药物分子都可以装载到适宜的CNTs管腔。不仅如此，药物包载于碳纳米管的管腔后，由于管腔的保护作用，还可使一些易被酶降解或稳定性受pH影响的药物免受破坏；对于P-糖蛋白抑制剂外排底物的药物，由于被装载于管腔，也可免受P-gp外排。有大量文献报道，将药物装载于碳纳米管管腔时的驱动力是毛细管作用，其次由于各种分子性质的不同，还有范德华力及疏水作用力等。毛细管作用即当含有细微缝隙的物体与液体接触时，在浸润情况下液体沿缝隙上升或渗入，在不浸润情况下液体沿缝隙下降的现象；其大小与该液体的表面张力成正比，与毛管半径成反比。而固体表面的润湿是指表面上一种流体被另一种流体所取代的过程。润湿时液体对固体表面的附着力大于其内聚力；不润湿时液体对固体表面的附着力小于其内聚力。药物装载于纳米管管腔以后，由于管口能垒的阻碍，以及管腔的纳米维度，药物与管腔间相互作用的复杂性，药物从管腔释放非常困难，到目前为止，怎样将管腔里面的东西释放出来依然是一个难题，这极大的限制了CNTs在药物递送中的应用，也是这种简便载药方法的应用远远不于前两种方法的主要原因。

改善碳管中药物的释放，目前主要有如下几个途径：1)外部触发，如：电场、磁场、机械、光、热，但这些手段不容易实现，尤其是在体内应用是很不方便的；2)改善管的本质性质：如增加管上的孔洞数、减小管壁上修饰基团的空间立体位阻等。对单壁管来说，通过化学修饰可以破坏其管壁结构，形象地说是可以在管壁上打洞，这样可以使药物释放；对于多壁管来说，一般各种改性修饰(管腔填充除外)只能对其管的最外一层或管口进行了修饰破坏，这种结构的改变达不到管腔，尽管这种修饰会由于修饰基团的性质与空间位阻等使管口能垒有一定的变化，对某些与碳管管腔相互作用强的药物来说，这种变化还不能使其从管腔释放出来。

本发明解决药物从CNTs管腔中释放是基于CNTs管腔载药的原理——毛细管作用。药物进入管腔以后，对管腔表面有一个附着力，若能通过一定的方法改变药物对管腔表面的附着力至一定程度，即能使其释放。如(1)通过同时载入另一种物质，使其与CNTs管腔的作用强于药物分子，削弱了药物与管腔壁之间的作用，这样就能将药物驱替出管腔，从而改善药物的释放。(2)(和)或者同时载入一种物质，该物质能产生足够大的驱动力如渗透压等，这个力能克服药物与管腔之间的作用力及管口能垒对药物释放的阻碍。由于药物释放的改善，利用碳纳米管管腔装载药物将得到广泛应用。

发明内容