[发明专利]一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法

说明书

       

（一）      技术领域

    本发明涉及医药化学领域产品的制备方法，特别涉及一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法。

（二）      背景技术

碳青霉烯类抗生素是一类20世纪80年代发展起来的新型结构的β-内酰胺类抗生素，具有良好的抗菌活性，是迄今抗菌谱最广，抗菌活性很强的一类抗生素。由于碳青霉烯类抗生素在抗菌活性、稳定性、抗菌谱方面的优越性能，该类药物的研究已经成为新型抗生素研究的热点之一。

碳青霉烯类抗生素是全合成的手性药物，含有多个手性中心，合成难度很大。从化学结构上看，碳青霉烯类药物的手性中心主要集中在β-内酰胺母核上，因此这类药物的合成难度又主要体现在母核的合成上。随着碳青霉烯类化合物的研究与开发，化学工作者对于母核结构的合成进行了大量的探索。碳青霉烯类化合物母核的合成一般从中间体4-AA出发，关键步骤是经手性诱导反应在1-位引入β构型甲基得到中间体4-BMA，再经环合反应得到母核。因此，4-BMA是生产碳青霉烯类抗生素的一个关键中间体。

4-BMA的化学名称为(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(2R)-2甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮（I），含有4个手性中心，其结构式如下:                     

4-BMA的制备是以氮杂环丁酮(Ⅳ)，即4-AA为原料，目前多采用手性辅基3-(2-溴丙酰基)螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1'-环己基]-4-酮(Ⅴ) 与4-AA(IV)发生Reformatsky反应构建β型甲基，得到中间体（Ⅵ）；再经水解等后续反应得到4-BMA（I）。

手性辅基(Ⅴ)作为手性助剂，由于其分子量大，反应活性较低，产品单位消耗大，导致使用成本较高；并且生成的中间体（Ⅵ）不易提纯，不利于后续反应。

（三）      发明内容

    本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种操作简单、安全可靠、低成本的碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

a)化合物4-AA(Ⅳ) 与手性辅基(Ⅲ) 在金属试剂作用下在溶剂中发生Reformatsky反应构建β-型甲基，生成化合物(Ⅱ) ，金属试剂为锌粉；

b)化合物(Ⅱ)在碱性条件下发生氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，得到目标产物4-BMA(Ⅰ) 。

反应路线如下：

具体步骤为：

a) 化合物（Ⅳ）与锌粉混合后加入溶剂中，回流条件下慢慢滴加手性辅基（Ⅲ）的溶液发生Reformatsky反应，构建β-型甲基。反应完全后，降温至室温，过滤、洗涤。合并滤液和洗液，加入乙酸乙酯，调节pH至5-6；分层，有机层用饱和食盐水洗至pH6-7，干燥、过滤，滤液减压浓缩得到化合物(Ⅱ)，为黄色油状物；

b) 将化合物(Ⅱ) 在0-30℃、碱性条件下进行氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，所得粗产品进行重结晶纯化得到目标产物4-BMA (Ⅰ)。

该碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法的具体步骤也可以为：

a)将锌粉加入溶剂中回流搅拌得到第一混合溶液，把化合物（IV）和手性辅基（Ⅲ）溶于溶剂中得到第二混合溶液，将第二混合溶液向第一混合溶液中滴加，发生Reformatsky反应，构建β-型甲基。反应完全后，降温至室温，过滤、洗涤。合并滤液和洗液，加入乙酸乙酯，调节pH至5-6；分层，有机层用饱和食盐水洗至pH6-7，干燥、过滤，滤液减压浓缩得到化合物(Ⅱ)；

b) 将化合物(Ⅱ) 在0-30℃、碱性条件下进行氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，所得粗产品进行重结晶纯化得到目标产物4-BMA (Ⅰ)。

上述步骤a)中所用手性辅基（Ⅲ）为3-(2-溴丙酰基)-4，4-二甲基-唑烷-2-酮。

步骤a)中所用溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚。

步骤a)中反应温度为40-70℃,反应时间为1-8h。

步骤b)中反应温度优选10-15℃。

步骤b)中碱性条件所用碱为氢氧化钾、氢氧化锂或过氧化锂，优选氢氧化锂。