[发明专利]α晶型阿折地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种α晶型阿折地平的制备方法，属于有机化合物制备领域。

背景技术

阿折地平(azelnidipine)，为新型1，4一二氢吡啶类亲脂性钙通道阻滞剂。2003年在日本上市，由日本三共(Sankyo)公司与宇部(Ube)公司联合开发。钙通道阻滞剂是继β-受体阻滞剂之后近20多年迅速发展的一类重要的心血管药物，现在已经广泛的用于治疗高血压、心绞痛、室上性心动过速等心律失常以及肥厚型心肌病等，有些药物还用于防治脑缺血和痉挛以及逆转早期动脉粥样硬化。

阿折地平不但具有抗动脉粥样硬化作用，而且有肾脏保护和心脏保护作用。在临床试验中发现，由于其具有高脂溶性，并主要分布在血管组织中，因此，还可用于动脉粥样硬化的治疗。阿折地平在某些方面比目前占市场主导地位的氨氯地平还要好，特别是副作用方面，因此，未来的地位应该不低于氨氯地平。

阿折地平有两个晶型，α晶型mp122℃～123℃，β晶型mp196℃。α晶型的生物利用度(AUC_0-24173.4±51.6)是β晶型(AUC_0-2466.7±20.3)的3倍。目前，有少量文献及专利对α晶型的制备进行了介绍。

阿折地平的合成及其结晶的研究(化学工业与工程，第26卷，第1期，2009，P15～18)提供的方法是以苯和正己烷为结晶溶剂制备α晶型阿折地平。但苯是中国药典中规定的一类溶剂，在实际生产中不能使用。

中国专利CN100352818提供的方法是用环己烷与阿折地平甲醇化物混合，经两次减压浓缩，至剩余一定体积，冷却析晶，过滤得产品。但我们在实际操作过程中，因环己烷几乎不溶解阿折地平甲醇化物，转晶时间难以把握，晶型纯度与操作人员的经验密切相关。小试投料量放大至50g时，得不到熔点高的产品，熔程116℃～120℃。如放大至中试kg级规模，熔点进一步降低，熔程115℃～120℃。另外该方法操作涉及减压浓缩，当放大投料量至反应釜中时，减压浓缩后期釜壁由于溶剂蒸发掉，物料粘在壁上，粘料严重，放料困难，工业化有一定的困难。釜壁物料由于长时间受热，温度高，可能会影响纯度。

中国专利CN2009100823使用正庚烷与阿折地平甲醇化物混合，减压浓缩至剩余一定体积，冷却析晶，过滤得产品。虽然该方法使用的溶剂正庚烷毒性小，但操作中遇到的问题与中国专利CN100352818相同。

发明内容

本发明的目的是提供一种α晶型阿折地平的制备方法，制得的α晶型纯度高，且制备工艺简单易行，易于实施。

所述的α晶型阿折地平的制备方法：是将阿折地平甲醇化物用乙酸乙酯溶解，在一定温度下，向溶液中滴加环己烷，经析晶、过滤收集析出的晶体和真空干燥制得。

所述的阿折地平甲醇化物与乙酸乙酯的比例为1∶3～6，阿折地平甲醇化物以g计，乙酸乙酯以ml计，优选1∶5。

所述的环己烷的体积为乙酸乙酯体积的8～12倍，优选10倍。

所述的环己烷的滴加温度为20℃～50℃，优选20℃～30℃。

所述的析晶温度为20～50℃，优选20～30℃；析晶时间3.5～4.5小时，优选4小时。

所述的真空干燥工艺为：真空度-0.09MP，干燥温度40℃～50℃，干燥时间8小时。

本发明中所用的溶剂为乙酸乙酯和环己烷。

由于阿折地平的药效与晶型有着密切的关系，本发明核心是得到高纯度α晶型。其干燥失重，溶剂残留等各项指标符合中国药典对药物的一般要求。本发明所使用的阿折地平甲醇化物纯度要求在99.5％以上，干燥失重在1～10％的范围内。

本发明的有益效果如下：

本发明采用乙酸乙酯和环己烷作溶剂，制备出的α晶型阿折地平，X-衍射图谱显示产品α晶型纯度高，熔点与文献值相符；同时，溶剂环己烷为2010版中国药典规定的二类溶剂，乙酸乙酯为三类溶剂，均为低毒，干燥后溶剂残留符合要求；其制备工艺简单易行，易于实施。

附图说明

图1是实施例1制备的α晶型阿折地平的X-衍射图谱；

图2是实施例2制备的α晶型阿折地平的X-衍射图谱；

图3是实施例3制备的α晶型阿折地平的X-衍射图谱；

图4是β晶型阿折地平的X-衍射图谱。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

所述的α晶型阿折地平的制备方法如下：