[发明专利]一种4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，尤其涉及一种4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的合成方法。

背景技术

4，6-二羟基-2-甲基嘧啶是抗癌药物达沙替尼的重要中间体，达沙替尼是首个批准用于既往治疗失败或不耐受的成人阶段慢性髓细胞样白血病的药物。现有技术中，4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的合成方法有多种，但选用的试剂对环境污染严重，毒性较大，且合成工艺路线都较复杂，不适合工业化生产。

发明内容

本发明正是为了克服上述不足，所要解决的技术问题是提供一种安全、工艺简单适合工业化生产的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的合成方法，它包括如下步骤：

向反应器中加入甲醇，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠，待其溶解完毕后加入丙二酸二甲酯和乙脒盐酸盐，然后撤去冰浴升温至18～25℃反应3～5h，减压蒸馏除去甲醇，加入水溶解，调节PH值至1～2，在0℃条件下搅拌析晶3～5h，抽滤、洗涤、干燥，得到白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶；

反应式如下所示：

所述的洗涤方法为先经过冰水混合物洗涤，然后经过冰甲醇在0～5℃条件下洗涤。

所述甲醇的体积与丙二酸二甲酯的质量比为：10～12∶1，ml/g。

所述甲醇钠与丙二酸二甲酯的摩尔比为：2.5～4.5∶1，mol/mol。

所述丙二酸二甲酯与乙脒盐酸盐的摩尔比为1∶1～2，mol/mol。

有益效果：本发明的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的合成方法采用三光气代替POCl3、光气等对环境污染严重，毒性大的试剂，安全易操作，且合成工艺简单，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

向500ml三口烧瓶中加入甲醇150ml，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠18.4g(0.34mol)，待其溶解完毕后加入丙二酸二甲酯13.2g(0.1mol)和乙脒盐酸盐9.45g(0.1mol)，然后撤去冰浴升温至18～25℃反应4h，溶液呈乳白色，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇(30～35℃)，然后加入50mL水溶解，用4mol/L的稀盐酸调节pH至1～2，此时有白色固体析出，在0℃条件下搅拌析晶4h，抽滤，依次经过冰水、0～5℃的冰甲醇洗涤，干燥，得到白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶10.8g，收率为86％。

实施例2

向3L三口烧瓶中加入甲醇1060ml，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠108.2g(2mol)，待其溶解完毕后加入丙二酸二甲酯105.6g(0.8mol)和乙脒盐酸盐113.4g(1.2mol)，然后撤去冰浴升温至18～25℃反应5h，溶液呈乳白色，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇(30～35℃)，然后加入400mL水溶解，用4mol/L的稀盐酸调节pH至1～2，此时有白色固体析出，在0℃条件下搅拌析晶4h，抽滤，依次经过冰水、0～5℃的冰甲醇洗涤，干燥，得到白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶86g，收率为87％。

实施例3

在10L三口烧瓶中加入甲醇3960ml，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠608.8g(11.25mol)，待其溶解完毕后加入丙二酸二甲酯330g(2.5mol)和乙脒盐酸盐472.5g(5mol)，然后撤去冰浴升温至18～25℃反应5h，溶液呈乳白色，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇(30～35℃)，然后加入50mL水溶解，用4mol/L的稀盐酸调节pH至1～2，此时有白色固体析出，在0℃条件下搅拌析晶5h，抽滤，依次经过冰水、0～5℃的冰甲醇洗涤，干燥，得到白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶250g，收率为86％。

上述实施例不以任何方式限制本发明，凡是采用等同替换或等效变换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。