[发明专利]一种30-卤代桦木酸的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及天然化合物的衍生物制备领域，尤其涉及一种从桦木醇半合成30-卤代桦木酸的生产方法。

背景技术

桦木酸(betulinic acid，II)、桦木醇(betulin，III)为五环三萜类植物次生代谢产物。桦木醇在白桦树皮中的含量很高，可达到10～35％，桦木酸可经由桦木醇半合成制得。桦木酸具抗疟、抗炎、抗HIV病毒活性，并且对一系列肿瘤细胞系显示出细胞毒活性，是一种应用开发前景广阔的抗癌和抗艾滋病药物的前体化合物。以桦木酸为先导化合物进行的结构修饰获得了生物活性优异的衍生物。根据桦木酸的结构特点，化学修饰部位主要集中于C-3位、C-19位和C-28位，而30-卤代桦木酸(I)是C-19位结构修饰的重要中间体(N.V.Uzenkova等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2005，41：692；J.Y.Kim等，Chemistry of Natural Compounds，2001，11：2405)。

30-溴代桦木酸的合成已有报道。1976年，Achari等(Tetrahedron，1976，32(6)：741)发表了题为“Studies on Indian medicinal plants.XXXIX.Reinvestigation of the lactones and bromo derivative of betulinic acid”的文章。该方法以桦木酸为原料，先对C-3位羟基和C-28位羧基进行官能团保护，然后进行30位溴代反应，最后脱保护得到30-溴代桦木酸。2008年，专利合作条约公布了题为“Preparation of betulinic acid derivatives for use in antiviral and anticancer pharmaceutical compositions.”的发明专利(WO2008127364)，提供了以桦木酸为原料溴化制备30-溴代桦木酸的方法。两种方法均以桦木酸为原料，生产成本高，不适于规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由桦木醇选择性氧化卤化直接获得30-卤代桦木酸的生产方法，且工艺路线简单、产品易纯化。

为了实验上述目的，本发明提供了一种通过使桦木醇直接选择性氧化卤化得到30-卤代桦木酸粗品，粗品进行纯化得到30-卤代桦木酸产品的工艺路线。

其中，所述的30-卤代桦木酸可以是30-氯代桦木酸、30-溴代桦木酸。

特别是，所述的30-卤代桦木酸的生产方法，以桦木醇为原料，包括如下顺序进行的步骤：

(1)桦木醇氧化卤化制备30-卤代桦木酸粗品：将桦木醇溶于一种有机溶剂中，依次加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、碳酸氢钠、氧化卤化剂，在40～60℃下搅拌3～5小时，加入乙醇终止反应，过滤，将滤液经盐酸酸化至pH值为3.5～4.5，减压浓缩至析出沉淀，过滤并用蒸馏水洗涤所得沉淀，自然干燥得30-卤代桦木酸粗品；

(2)30-卤代桦木酸粗品纯化得30-卤代桦木酸产品：30-卤代桦木酸粗品经重结晶得30-卤代桦木酸产品。

本发明的优点是：

1.本发明以桦木醇为原料选择性氧化卤化生成30-桦木酸，选用的氧化卤化剂具有高选择性，不需要进行官能团保护。

2.本发明氧化与卤化一步完成，工艺路线短，处理方法简单，产品纯化容易。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描述：

一种30-卤代桦木酸的生产方法，使桦木醇经过选择性卤化得到30-卤代桦木酸粗品，30-卤代桦木酸粗品经纯化得到30-卤代桦木酸产品。

其中，所述的30-卤代桦木酸的生产方法，30-卤代桦木酸可以是30-氯代桦木酸、30-溴代桦木酸。

特别是，所述的30-卤代桦木酸的生产方法，以桦木醇为原料，包括如下顺序进行的步骤：

(1)桦木醇氧化卤化制备30-卤代桦木酸粗品：将桦木醇溶于一种有机溶剂中，依次加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、碳酸氢钠、氧化卤化剂，在40～60℃下搅拌3～5小时，加入乙醇终止反应，过滤，将滤液经盐酸酸化至pH值为3.5～4.5，减压浓缩至析出沉淀，过滤并用蒸馏水洗涤所得沉淀，自然干燥得30-卤代桦木酸粗品；

(2)30-卤代桦木酸粗品纯化得30-卤代桦木酸产品：30-卤代桦木酸粗品经重结晶得30-卤代桦木酸产品。