[发明专利]4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及一类4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物并涉及所述4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物的应用。

背景技术：

鬼臼毒素(podophyllotoxin)，又叫鬼臼素、鬼臼毒、鬼臼脂素，属于木脂素类化合物中的环木脂内酯，是一种具抗肿瘤活性的天然产物。鬼臼毒素虽能抑制有丝分裂于中期，但其毒副作用较大，特别对胃肠道的毒性很大，不能直接用于临床。自20世纪50年代初开始，以它为母体进行改造合成并筛选了大量的衍生物，得到一些具有活性高、毒性低特点的衍生物有望用于临床肿瘤治疗。目前鬼臼毒素类化合物已经在抗肿瘤药物方面得到了很好的应用，已有依托泊甙(VP-16)、替尼泊甙(VM-26)等药物上市。其中，依托泊甙对肺癌、白血病、睾丸癌、卡波济氏瘤、尤因氏瘤、妊娠胚芽细胞癌、何杰金氏病、大细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤和儿童横纹肌有显著疗效，还可与其它药物联合使用治疗卵巢癌、胃癌和肝癌。随着依托泊甙、替尼泊甙在临床上的应用广泛，其耐药性，水溶性差，严重的骨髓抑制，口服效果差等缺点成为问题。

发明内容：

本发明的目的在于设计在于寻找水溶性好、活性高的表鬼臼毒素衍生物，创制表鬼臼毒素抗癌新药，并提供易于实现的制备方法。先将鬼臼毒素4位α构型转化为β构型的4-胺基表鬼臼毒素，然后通过氨基硫脲环合引入噁二唑，合成结构新颖的4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物。

本发明提供4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物结构如下式(1)

其中结构式(1)中：

R₁表示氢或甲基；

R₂表示氢、C1-C20的烷基、C1-C20的环烷基、C6-C20的芳基、C1-C20的杂芳基、C1-C20杂环烷基；

优选地，本发明提供有式(1)的4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物，其中：

R₁代表甲基；

R₂代表氢；所说的烷基是指C1-C20的直链或支链烷基；

所说的环烷基是指单环或双环基团，它们是饱和或不饱和的但不具有芳族特征，它们含有3～10个碳原子，并且任选的被一个或多个相同或不同的选自卤素、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链三卤代烷基、羟基、胺基、C1-C6的直链或支链烷胺基或其中每个烷基部分都可以是C1-C6直链或支链烷基的二烷胺基的基团取代；

所说的芳基是指带有一个或几个取代基的苯基、苄基，其中每个基团任选地具有一个或多个相同或不同的选自下列的取代基：卤素、羟基、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6的直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分可以是C1-C6直链或支链烷基的二烷胺基、羧基、C1-C6的直链或支链烷氧羰基、C1-C6的直链或支链烷基羰基或其中氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的C1-C6直链或支链烷基取代的氨羰基；

所说的杂芳基是指芳族单环基、芳族双环基或一个环为芳族而另一个环部分氢化的双环基，其中每个基团具有5-12个环原子并且在环系中包含1-3个选自氧、氮或硫的杂原子，所述杂芳基可任选地具有一个或多个相同或不同的选自下列的取代基：卤素、羟基、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6的直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分可以是C1-C6直链或支链烷基的二烷胺基、羧基、C1-C6的直链或支链烷氧羰基、C1-C6的直链或支链烷基羰基或其中氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的C1-C6直链或支链烷基取代的氨羰基。

最优选地本发明提供有式(1)的4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物，其中R₁代表甲基；

R₂选自氢、甲基、苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-吡啶基、4-吡啶基。

本发明所述4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物的“药用盐”指常规的酸加成盐，其保留了式(1)的生物有效性和特征，且与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，马来酸等。在本发明中，本发明化合物特别优选的药用盐为盐酸盐。

本发明提供了含上述4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物和药学上可被接受的赋形剂的药物组合物。