[发明专利]嘧啶类化合物及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及生物医药领域，具体涉及嘧啶类化合物和药学上可接受的等价物或盐，及其制备方法和作为Janus激酶抑制剂的用途。

背景技术：

蛋白激酶由一系列结构上相关的酶组成，主要负责细胞内信号转导过程的控制。通常，蛋白激酶通过影响从核苷三磷酸向参与信号传导途径的蛋白受体的磷酰基转移，而介导胞内信号。这些磷酸化事件起到调制或调节目标蛋白生物功能的分子开关作用。很多疾病都与通过上述蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有关。

Janus激酶(JAK)，包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2属于细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体作用，调节细胞因子信号转导。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。

JAK家族的下游底物包括转录蛋白的信号转导剂和激活剂(STAT)。JAK/STAT信号转导涉及很多异常免疫反应，如变态反应，哮喘，自身免疫病如移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。

遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha，IFNgamma，IL-2，IL-6等细胞因子受体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的特征组织，发现JAK1在IFN，IL-10，IL-2/IL-4，和IL-6等细胞通路中起重要作用。

遗传生物学研究表明，JAK2与单链，IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间存在联系。与此相对应，JAK2敲除小鼠死于贫血。激酶介导的JAK2变异与人体骨髓增生紊乱相关，包括真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病等。

JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于调节免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。

TYK2作用于I型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等细胞因子受体复合物。与之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初级细胞，在I型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23的信号传导中存在障碍。

综上所述，迫切需要开发出可用于蛋白激酶抑制剂的化合物，确切的说，需要开发可用于JAK家族激酶抑制剂的化合物。本发明的新化合物可以抑制一种或多种JAK激酶，因此预期可用于治疗与之相关的疾病。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类新的嘧啶类化合物。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一类嘧啶类化合物，如结构通式(I)化合物及其药学上可接受的等价物或盐：

其中：

R¹为任意取代的烷基、环烷基、酰基、磺酰基；

R²为氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、环烷基、卤代C1-C6直链或支链烷基；

R³为氢、卤素；

或者R²与R³以及与连接它们的碳原子一起形成一个5元的杂芳环；

Z独立的选自N、CR⁴；

n为0-3整数；

R⁴独立地选自氢、卤素、R⁵、OR⁵、OH、R⁶、CN、CF₃、(CH₂)_nN(R⁵)₂、NO₂、R⁵R⁶、OR⁵R⁶或者两个R⁴取代基与它们连接的碳原子共同形成饱和或不饱和的5或6元杂环基；