[发明专利]一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化工技术领域，具体地涉及一种具有生物活性的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用。 

背景技术

癌基因MDM2的蛋白可与抑癌蛋白p53结合并抑制p53的功能，促进p53的降解。MDM2的过度表达是肿瘤发生和发展的重要因素之一。根据MDM2-p53复合物结构研制开发抗肿瘤药物具有良好的前景。 

国外有多篇文献报道了一些小分子的MDM2-p53抑制剂(J.Am.Chem.Soc.2008，130，12355-12369，Bioorg.Med.Chem.Lett.15，2005，1515-1520，J.Med.Chem.2006，49，3759-3762)。3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物是一些天然活性化合物的骨架结构，同时其结构与一类具有活性的小分子的MDM2-p53抑制剂类似，因而是一类具有生物活性的化合物。 

本发明克服了现有技术3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法中所存在的操作较为复杂，反应步骤多的缺陷，提出了一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用，本发明制备方法具有高效原子经济，高选择性，高收率，操作简单安全等有益效果。本发明制备的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物对HCT116癌细胞有明显的抑制作用，对p53蛋白水平具有一定上调作用，适用于抗肿瘤药物的制备应用。 

发明内容

本发明提出了一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，以靛红、胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物，如下反应式(I)所示： 

其中， 

R₁包括：4-氟、4-氯、4-溴、5-氟、5-氯、5-溴、6-氟、6-氯、6-溴、7-氟、7-氯、7-溴取代基或氢； 

Ar包括：邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对甲基苯基、对硝 基苯基、萘基； 

R₂包括：苯胺基、对甲氧基苯胺基、环丙胺基、正丙胺基、哌啶基、吗啉基。 

R₃包括：氢、甲基、乙基、苄基。 

其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为靛红∶胺∶重氮化合物∶醋酸铑＝1∶1.0∶1.0∶0.01-1∶2.0∶2.0∶0.01。 

其中，所述方法包括以下步骤：将所述靛红、胺、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物。 

其中，对反应得到的所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物经柱层析进行分离纯化。 

其中，所述有机溶剂包括：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚。 

根据本发明制备方法所得到的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物，如下结构式(1)表示： 

其中， 

R₁包括：4-氟、4-氯、4-溴、5-氟、5-氯、5-溴、6-氟、6-氯、6-溴、7-氟、7-氯、7-溴取代基或氢； 

Ar包括：邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、萘基； 

R₂包括：苯胺基、对甲氧基苯胺基、环丙胺基、正丙胺基、哌啶基、吗啉基。 

R₃包括：氢、甲基、乙基、苄基。 

本发明3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的特征包括，吲哚酮的3位为一个季碳中心，连接有一个羟基，吲哚酮的4，5，6，7位有不同的卤素取代基，吲哚的氮原子上有烷基取代基或者无取代。 

本发明还提出了所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物适用于制备抗肿瘤药物中的应用。 

本发明的目的是提出一种低成本、高产率、操作简便的制备3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，并对其生物活性进行测试。 

3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的结构通式如下式(1)所示： 

其中： 

R₁为4-氟、4-氯、4-溴、5-氟、5-氯、5-溴、6-氟、6-氯、6-溴、7-氟、7-氯、7-溴或氢。