[发明专利]一种头孢类化合物、其晶体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，更具体而言，涉及一种头孢类化合物、其晶体及其制备方法和用途，特别是涉及(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体及其制备方法和用途。 

背景技术

头孢硫脒其结构式如下，为第一代β-内酰胺类抗生素，抗菌谱与头孢噻吩相似。头孢硫脒对革兰阳性菌及部分阴性菌有抗菌活性，对革兰阳性球菌的作用尤强。对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌均有良好抗菌作用。 

但是，随着使用的日渐广泛，逐渐出现细菌耐药性的现象，这就需要进一步开发新品种的抗生素。结构改造的方向主要集中在7位、3位上。 

在一系列实验研究基础上，本发明人对头孢硫脒结构的7位基团进行改造，用N，N’-二环己基脒硫基代替N，N’-二异丙基脒硫基而得到一种新的化合物，即(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。该化合物对 金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌和粪肠球菌等有抗菌作用，是潜在的抗菌药物，具有较好的应用前景。 

发明内容

因此，本发明的目在于提供一种新头孢类抗菌素，即(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体(下文，简称化合物I)及其制备方法。 

本发明的另一目的在于提供一种稳定性好的化合物I晶体及其制备方法； 

本发明的再一目的是提供上述化合物I及其晶体在制备人用或兽用抗菌药物中的用途，所述化合物I及其晶体对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌等具有抗菌效果，有可能可用于呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、耳鼻喉感染、心内膜炎、败血症、肺炎、脑膜炎的治疗。 

根据本发明的一方面，本发明提供一种头孢类化合物，即结构式如下的(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐(简称化合物Ⅰ)： 

根据本发明的另一方面，本发明提供一种稳定性好的化合物Ⅰ晶体，使用Cu-Kα辐射，该晶体具有如图1所示的X-射线粉末衍射图，其中，2θ 为衍射角，d为晶面间距，I/I₀为相对强度。 

根据本发明，本发明提供一种化合物Ⅰ的制备方法，采用一步两相法制备中间体7-溴乙酰氨基-3-[(乙酰氧基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即中间体A)，而后该中间体A与N，N’-二环己基硫脲反应，即得到化合物Ⅰ。该方法包括如下步骤： 

步骤1：利用两相法，在碱性条件下，7-ACA(即7-氨基-3-[(乙酰氧基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]-2-烯-2-羧酸)与溴乙酰溴反应，得到7-溴乙酰氨基-3-[(乙酰氧基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即中间体A)；和 

步骤2：在三乙胺存在下，中间体A与N，N’-二环己基硫脲反应，得到(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，即化合物Ⅰ。 

在上述步骤1中，7-ACA在碱性条件下溶解于水中后，加入与水不相溶的溶剂，在转速120～300转/分钟搅拌下，加入溴乙酰溴，在0～40℃下，反应1～3小时；在反应结束后，分出水相，用酸调节水相的pH至1.0～4.0，优选pH至1.0～2.5，中间体A析出；其中所述7-ACA与溴乙酰溴的摩尔比为1∶1～1.5，所述碱为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，与水不相溶的 溶剂为苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷或氯仿，所述酸为硫酸、盐酸或磷酸。