[发明专利]一种头孢类化合物、其晶体及其制备方法和用途

权利要求书

1.(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，其结构式如下：

2.一种(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体，使用Cu-Kα辐射，该晶体的X-射线粉末衍射图如图1所示。

3.一种(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐的制备方法，该方法包括如下步骤：

步骤1：利用两相法，在碱性条件下，7-ACA即7-氨基-3-[(乙酰氧基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]-2-烯-2-羧酸与溴乙酰溴反应，得到7-溴乙酰氨基-3-[(乙酰氧基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸即中间体A；和

步骤2：在三乙胺存在下，中间体A与N，N’-二环己基硫脲反应，得到(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，即化合物Ⅰ。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征是，在所述步骤1中，7-ACA在碱性条件下溶解于水中后，加入与水不相溶的溶剂，在转速120～300转/分钟搅拌下，加入溴乙酰溴，在0～40℃下，反应1～3小时；在反应结束后，分出水相，用酸调节水相的pH至1.0～4.0，中间体A析出；其中所述7-ACA与溴乙酰溴的摩尔比为1∶1～1.5，所述碱为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，所述与水不相溶的溶剂为苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷或氯仿，所述酸为硫酸、盐酸或磷酸。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征是，在所述步骤2中，中间体A在三乙胺作用下溶解，中间体A与N，N’-二环己基硫脲摩尔比为1∶1～1.5，反应所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物，反应温度为10～50℃，反应时间1～4小时。

6.一种(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体的制备方法，该方法包括：

采用极性溶解溶剂将(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐即化合物Ⅰ溶解，得到化合物Ⅰ溶液，其中所述极性溶解溶剂为水、低级醇或其混合物；然后，在温度0～45℃，搅拌速度20～150转/分钟搅拌下，第一次滴加析晶溶剂至出现微微浑浊，养晶0.5～2小时，第二次继续滴加析晶溶剂至大量晶体析出，过滤干燥，得到化合物Ⅰ晶体，其中所述析晶溶剂为酮或者酮与乙醇的混合物；

其中所述低级醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇和异丁醇；所述酮包括丙酮、甲乙酮和戊酮。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，所述极性溶解溶剂为水、甲醇或者水/甲醇混合物；采用上述极性溶解溶剂将化合物Ⅰ溶解，配成化合物Ⅰ的饱和溶液，或使极性溶解溶剂过量1wt％～20wt％；

析晶溶剂为丙酮或者丙酮与乙醇按照体积比1～100∶1的混合物。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征是，所述第一次析晶溶剂加入的量以能刚好使体系析出少量晶体，滴加时间控制在0.5～2h；养晶0.5～2小时后，当已经析出较多晶体时，第二次滴加析晶溶剂，滴加时间控制在1～3h。