[发明专利]一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及厄他培南单钠盐的一种结晶体及其制备方法，属于有机化学技 术领域。

背景技术

厄他培南单钠盐(Ertapenem Sodium)是由英国AstraZeneca公司发明，后转 让给默克公司作进一步研究开发，是新的带有4位(R)甲基的注射用广谱长效碳 青霉烯类抗生素，2002年在美国首次上市，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶-1 (DHP-1)稳定、药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少、 半衰期长、可一天给药一次等特点，临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引 起的感染，对社区获得性混合感染可获满意疗效。厄他培南单钠盐的结构式如 下所示：

专利文献WO2008062279中公开了无定型厄他培南单钠盐，这种无定型物 质不稳定，容易变色且纯度低。

专利文献WO03026572公开了厄他培南单钠盐A型及B型结晶，A型结晶 的制备方法是先将部分正丙醇加入到厄他培南单钠盐水溶液中，冷却到-5℃， 用酸调节pH值＝5～6，随后加入0.5～3倍量甲醇(相对水的体积)和0.5～3倍量 正丙醇结晶。B型结晶的制备方法是将A型结晶用含有5～25％水分的异丙醇洗 涤而得。

专利文献CN1821248公开了厄他培南单钠盐C型结晶，制备方法是用选自乙 酸甲酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮或其含水混合物的有机溶剂洗涤A型或B型结晶 而得。该专利还公开了一种降低晶型A，B和C中残留溶剂的方法，即将氮气流 在低温下通过湿的晶体，得到符合药用标准的产品。

专利文献WO2009150630公开了厄他培南单钠盐D型结晶，制备方法是先 将部分甲醇加入到厄他培南单钠盐水溶液中，用酸调节pH值＝5～6，随后加入 适量甲醇及正丙醇析晶，过滤并用丙酮洗涤，真空干燥得到。

已报道的厄他培南单钠盐的A、B、C和D四种晶型中均含有残留的有机 溶剂，其中晶型A、B和C经过氮气流干燥可将残留溶剂降低至符合药用标准， 但是未报道晶型是否保留以及由此产生的稳定性问题。而无定形厄他培南单钠 盐稳定性差。因此仍然有必要研究制备方法简单、残留溶剂低、稳定性好、可 顺利工业化生产的厄他培南单钠盐的新晶型，以保证原料药及其制剂在制备和 储藏中的稳定性，以提高厄他培南单钠盐的药物质量和临床效果。

发明内容

针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种残留溶 剂低、稳定性好的新型厄他培南单钠盐结晶体及提供一种工艺简单、制备成本 低廉、适合工业化生产的该结晶体的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体，具有图1所示的粉末X射线衍射谱 图。

进一步说，本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体，还具有图2所示的FT-IR 谱图。

更进一步说，本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体，在粉末X射线衍射下， 在衍射角度2θ为4.4°±0.1°，5.2°±0.1°，7.4°±0.1°，8.1°±0.1°，10.9°±0.1°， 12.6°±0.1°，14.7°±0.1°，15.5°±0.1°，17.3°±0.1°，19.3°±0.1°处有主峰。

一种本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，包括如下步骤：

a)在0～5℃，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；

b)冷却至-2～10℃，用酸性溶液调节pH＝5～6(优选pH＝5.4～5.6)，再加入 活性炭脱色、过滤；

c)加入甲醇，冷却至0～-40℃(优选-5～-20℃)；其中加入的甲醇体积是步 骤a)所用水的体积的0.5～3倍；

d)滴加正丙醇，搅拌析晶；其中滴加的正丙醇体积是步骤a)所用水的体积 的0.5～3倍；

e)过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，即得所述的厄他培南单钠 盐结晶体。

作为优选方案，所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，包括如下步骤：

a)在0～5℃，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；

b)冷却至-2～10℃，用酸性溶液调节pH＝5～6，再加入活性炭脱色、过滤；

c)加入甲醇，冷却至0～-40℃；其中加入的甲醇体积是步骤a)所用水的体 积的0.5～3倍；