[发明专利]一种双保护厄他培南结晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种双保护厄他培南结晶体及其制备方法，具体说，是涉及一种(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-N-对硝基苄氧羰基-吡咯烷-3-基]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄基酯结晶体及其制备方法，属于有机化学技术领域。

背景技术

厄他培南钠(ertapenem sodium)是由英国AstraZeneca公司发明，后转让给默克公司作进一步研究开发，是新的带有4位(R)甲基的注射用广谱长效碳青霉烯类抗生素，2002年在美国首次上市，其结构式如式I所示：

(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-N-对硝基苄氧羰基-吡咯烷-3-基]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄基酯(双保护厄他培南)，是合成厄他培南的关键中间体，其结构式如式II所示：

Williams JM等人(J.Org.Chem.2005，70：7479～7487)报道了厄他培南的制备过程，由MAP和PNZ保护的厄他培南侧链缩合制备双保护厄他培南，反应结束后倒入稀磷酸及乙酸乙酯中，分层后含双保护厄他培南的乙酸乙酯层直接氢化制备厄他培南。

中国专利CN1752090报道了MAP与PNZ保护的侧链缩合后，不分离中间体直接氢化还原制备厄他培南，未报道双保护厄他培南纯化方法。

WO9802439报道了MAP与PNZ保护的侧链缩合工艺，未报道产物纯化后处理方法及相关理化性质。

WO2008/062279报道了双保护厄他培南的3种纯化方法，方法一：将MAP与PNZ保护的侧链缩合反应液经THF稀释后倒入pH＝7的缓冲液及乙酸乙酯的混合溶剂，萃取分层后40℃下减压蒸除乙酸乙酯后再补加乙酸乙酯析晶，缺点在于40℃下旋蒸乙酸乙酯过程产物部分分解，产物的质量不能控制；方法二：将MAP与PNZ保护的侧链缩合反应液倒入水及乙酸乙酯的混合溶剂，分层后乙酸乙酯层直接氢化，此方法与大部分报道方法一致；方法三：将MAP与PNZ保护的侧链缩合反应液倒入水或pH＝7的缓冲液中直接析出固体，此方法缺点在于反应中所用碱无法去除，导致所得产物发粘及纯度差。且该专利并未公开产物的理化性质及纯度指标。

中国专利CN101875665公开了一种双保护厄他培南的无定型态及制备方法，将MAP与PNZ保护的侧链缩合反应液倒入酸性水溶液中直接析出固体。未报道双保护厄他培南的无定型态稳定性数据，众所周知，晶型状态物质稳定性优于无定型态，因此双保护厄他培南的无定型态的储存、运输等会在大生产时面临很多无法解决的困难。

由上可知，现有技术对双保护厄他培南的晶体结构没有进行任何报道，通过现有技术也不能得到稳定性高的、纯度高的双保护厄他培南。

发明内容

针对现有技术所存在的上述问题和不足，本发明的目的是提供一种稳定的、高纯度的如式II所示的双保护厄他培南的结晶体及其制备方法，为制备高纯度、质量稳定的厄他培南奠定基础和保证。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种双保护厄他培南结晶体，具有如式II所示的化学结构式，其特征在于：具有图1所示的粉末X射线衍射谱图。

进一步，所述的双保护厄他培南结晶体，还具有图2所示的IR谱图、图3所示的DSC谱图及图4所示的DSC-TG谱图。

更进一步，所述的双保护厄他培南结晶体，在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为5.2°±0.1°，9.1°±0.1°，10.4°±0.1°，15.3°±0.1°，17.2°±0.1°，17.7°±0.1°，21.7°±0.1°，22.6°±0.1°，25.2°±0.1°处有特征峰。

本发明所述的双保护厄他培南结晶体的制备方法，包括如下步骤：

a)使碳青霉烯母核MAP和厄他培南侧链进行缩合反应，反应结束，将反应液倒入pH值为4～6的缓冲液与酯类溶剂形成的混合溶剂中，萃取分层，再向有机层内加入缓冲液洗涤；

b)有机层用无水硫酸钠干燥、过滤后，于0～30℃搅拌析晶，过滤，洗涤滤饼，真空干燥。

作为优选方案，在步骤b)，在0～30℃搅拌析晶1～24小时后，再于0～30℃滴加非极性烷烃类溶剂，滴毕过滤。