[发明专利]一种无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法

说明书

技术领域

一种无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，涉及以氯吡格雷盐为原料制备高纯度无定形氯吡格雷硫酸氢盐的方法，具体的说涉及一种制备无定形氯吡格雷硫酸氢盐的闪蒸结晶方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。

背景技术

1987年欧洲专利EP281459首次介绍了氯吡格雷硫酸氢盐这一化合物（结构式见下式），随后法国Sanofi制药公司将其作为一种抗血小板凝结剂的药物来使用。近年来，氯吡格雷硫酸氢盐在临床上已广泛用于治疗和预防心肌梗塞等疾病。

 

 氯吡格雷硫酸氢盐有多种晶型，包括无定形、I型、II型及其溶剂化物。专利P355814公开了用甲基叔丁基醚和异丙醇的混合溶剂、在0~5℃下制备无定形的方法。该方法制备温度较低，且耗时5小时左右。CN02828204.3公开了采用不同的溶剂和抗溶剂来制备无定形氯吡格雷硫酸氢盐的方法。第一种方法是将氯吡格雷硫酸氢盐先溶于甲醇或乙醇，溶解后蒸出部分溶剂，并加入甲基叔丁基醚或乙醚等抗溶剂，数小时之内将沉淀物真空过滤。此方法过程复杂、产品中含有大量的I型或II型晶型。第二种方法是将氯吡格雷硫酸氢盐溶于甲醇中，并将此溶液滴加入沸腾的甲苯中，回流20分钟，冷却至室温，搅拌16小时。该方法操作严格，耗时长。第三种方法是将氯吡格雷硫酸氢盐溶于丙酮，溶解后回流数小时，再冷却至室温并搅拌数小时。该方法经验证，此盐在丙酮中的溶解度不大，制备效率较低。专利US 2010/0216996 A1公开了无定形向I型转变的过程中，伴随着I型向更为稳定的II型的转变。因此，对于晶型转变速率较快的氯吡格雷硫酸氢盐多晶型的制备，其关键问题在于控制各晶型间的转变速率。

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有制备工艺导致的氯吡格雷硫酸氢盐产品晶型纯度不高、贮存时间较短等问题，提供了制备高晶型纯度的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的方法。

为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

(1)、干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐与适量有机溶剂混合，加入适量的水，并向溶液中加入适量的碳酸钾（或碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾）水溶液，控制反应温度0~5℃；

(2)、当步骤（1）反应液水相的pH值在7~8时，静置分层，分别收集有机相和水相；

(3)、步骤（2）所得水相用有机溶剂萃取一次，合并有机相，蒸干有机溶剂，得到液态的氯吡格雷游离碱；

(4)、向步骤（3）所得的氯吡格雷游离碱中加入适量的稀释剂，搅拌使氯吡格雷游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液；

(5)、恒定步骤（4）所得澄清溶液的温度，滴加经稀释的硫酸溶液；

(6)、硫酸溶液滴加完毕后，反应完成液引入闪蒸结晶器内进行闪蒸结晶；

(7)、乙酸乙酯洗涤步骤（6）所得固体2次，并真空干燥（真空度50 mbar，50~55℃，24 h），得到无定形氯吡格雷硫酸氢盐产品。

上述氯吡格雷盐包括氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐或氯吡格雷硫酸氢盐。

上述有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚。

上述稀释剂为C1-C2的低碳醇；游离碱︰稀释剂以g/mL计为1︰5。

上述硫酸溶液为将98%的浓硫酸用乙酸乙酯稀释成的10%硫酸乙酸乙酯溶液。硫酸滴加量与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1:1。

上述步骤（5）反应恒定温度与步骤（6）闪蒸结晶温度均为20~25℃。

上述闪蒸结晶的结晶器内真空度为100 mbar。

本发明的有益效果：本发明采用闪蒸结晶的方法，通过选用合适的溶剂及其蒸发速率，来制备高晶型纯度的无定形氯吡格雷硫酸氢盐。与现有技术相比，本发明具有以下特点：工艺简单高效，节能、环境友好，不需另增设备，操作简单，可控性强，可立即在大规模工业化生产装置上实施，晶型纯度高，具有明显的经济效益。

附图说明

图1本发明方法实施例1得到的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的X-射线粉末衍射谱图。

图2本发明方法实施例1得到的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的DSC图。

图3本发明方法实施例1得到的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的IR谱图。

图4  I型氯吡格雷硫酸氢盐的IR谱图。

图5  II型氯吡格雷硫酸氢盐的IR谱图。

具体实施方式