[发明专利]高分子阿霉素键合药及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学键合药物技术领域，尤其涉及一种高分子阿霉素键合药及其制备方法。

背景技术

阿霉素，又名羟柔红霉素、羟正定霉素、多柔比星或ADR，是一种蒽环抗生素类广谱抗肿瘤药物，为细胞周期非特异性药，对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制主要是嵌入DNA分子，破坏核酸结构和抑制生物大分子的合成。阿霉素主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、宫颈癌、膀胱癌、睾丸癌、甲状腺癌、软组织肿瘤、骨肉瘤和神经母细胞癌等。目前，静脉滴注是阿霉素最主要的临床给药方式，然而静脉滴注后药物会迅速分布全身，缺少对肿瘤组织的靶向，能达到肿瘤部位并发挥疗效的阿霉素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下，需要频繁给药，从而对身体的正常组织和器官造成巨大的毒副作用。

为解决临床上存在的问题，阿霉素新剂型的开发一直是研究者关注的热点。其中，纳米尺度的药物传输系统，如脂质体，聚合物纳米颗粒，胶束等发展较为迅速。其中，由两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物自组装成的胶束成为药物载体的研究重点。胶束包载药物的方式主要分为两种，一种是物理包载，一种是化学键合。相对于物理包载，化学键合由于能够提供更稳定的药物包载方式、更持续的药物释放和更长的药物释放时间而获得了广泛的研究。

公开号为101234204A的中国专利公开了一种高分子阿霉素键合药，首先在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，再将该嵌段共聚物的端羟基转化为端羧基，在缩合剂的存在下与阿霉素进行酰胺化反应，得到在水溶液中可以自组装得到稳定载有阿霉素的纳米粒子，即高分子阿霉素键合药；公开号为101234205A的中国专利公开了一种具有靶向功能的高分子阿霉素键合药，由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，第一种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸链端接有阿霉素，第二种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇链端接有乳糖，该键合药物中，阿霉素受聚乙二醇和聚乳酸的双重保护，具有缓释功能；乳糖具有靶向功能，能够实现阿霉素的靶向输送，因此，该阿霉素键合药能够在肿瘤组织内缓释。但是，上述两种键合药存在连结的化学键过于稳定、载药量低、阿霉素的释放缺乏智能性等问题。Biomaterials(Vol.31，p1360-1371，2010)公开了一种在聚酰胺-胺树枝状高分子的表面氨基上键合聚乙二醇单甲醚和顺-3-羧基戊烯二酸酐修饰的羧基化阿霉素而得到的高分子阿霉素键合药，该键合药在肿瘤组织和细胞的酸性条件下可以快速释放，从而实现药物释放的智能性，但是该键合药所使用的载体材料为聚酰胺-胺树枝状高分子，其制备过程繁琐、生物相容性差，不利于键合药的实际应用。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供高分子阿霉素键合药及其制备方法，本发明提供的高分子阿霉素键合药制备过程简单，生物相容性较好，不仅可以实现在肿瘤部位的聚集，而且具有pH值响应性，具有良好的应用前景。

本发明提供了一种具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药：

其中，R₁为烷基；

R选自式(11)～(14)结构中的一种：

mPEG具有式(15)结构：

式(15)中，n为聚合度，10≤n≤120；

式(I)或式(II)中，m为聚合度，所述高分子阿霉素键合药的数均分子量为1000～100000；

式(I)或式(II)中，i、j和k分别为-R、-mPEG和-NH₂在所述高分子阿霉素键合药中的摩尔比，满足以下条件：i+j+k＝1，0.1≤i≤0.8，0.05≤j≤0.2。

优选的，i、j和k满足以下条件：0.15≤i≤0.75，0.1≤j≤0.15。

本发明还提供了一种高分子阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤：

a)具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中反应，得到反应混合液，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)或式(IV-d)结构：

式(III)中，n为聚合度，10≤n≤120；

b)向所述步骤a)得到的反应混合液中加入聚(L-赖氨酸)或壳聚糖，反应后得到高分子阿霉素键合药。