[发明专利]高分子阿霉素键合药及其制备方法

权利要求书

1.具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药：

其中，R₁为烷基；

R选自式(11)～(14)结构中的一种：

mPEG具有式(15)结构：

式(15)中，n为聚合度，10≤n≤120；

式(I)或式(II)中，m为聚合度，所述高分子阿霉素键合药的数均分子量为1000～100000；

式(I)或式(II)中，i、j和k分别为-R、-mPEG和-NH₂在所述高分子阿霉素键合药中的摩尔比，满足以下条件：i+j+k＝1，0.1≤i≤0.8，0.05≤j≤0.2。

2.根据权利要求1所述的高分子阿霉素键合药，其特征在于，i、j和k满足以下条件：0.15≤i≤0.75，0.1≤j≤0.15。

3.一种高分子阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤：

a)具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中反应，得到反应混合液，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)或式(IV-d)结构：

式(III)中，n为聚合度，10≤n≤120；

b)向所述步骤a)得到的反应混合液中加入聚(L-赖氨酸)或壳聚糖， 反应后得到高分子阿霉素键合药。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物与聚(L-赖氨酸)或壳聚糖主链上的氨基的摩尔比为(5～20)∶(10～80)∶100。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述聚(L-赖氨酸)或壳聚糖的分子量为1000～60000。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物按照以下方法制备：

阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺在有机溶剂中发生反应，得到羧基化的阿霉素衍生物，所述酸酐为1，2-二羧基环己烯酸酐、2，3-二甲基马来酸酐、2，2，3，3-四甲基丁二酸酐或顺-3-羧基戊烯二酸酐。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述阿霉素·盐酸盐、酸酐和三乙胺的摩尔比为1∶(0.5～2)∶(0.5～2)。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚按照以下方法制备：

聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐在有机溶剂中反应，得到具有式(III)结构的聚乙二醇单甲醚。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500～5000。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚和所述丁二酸酐的摩尔比为1∶(3～8)。