[发明专利]聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及聚氨基酸技术领域，尤其涉及聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法。

背景技术

聚氨基酸具有与天然多肽相似的性质，是一种对生物体无毒无免疫源性、具有良好生物相容性的新型高分子材料，并可以通过体内的水解或酶解反应最终降解为小分子的氨基酸并被人体吸收。所以聚氨基酸在生物医学领域，如：生物分离、组织工程、基因治疗和药物控制释放等方面具有广泛的应用前景。但是大部分聚氨基酸为疏水性物质，其应用受到一定的限制。

通过向聚氨基酸中引入第二组分制备共聚物是提高聚氨基酸性能的重要途径之一，如引入聚乙二醇，聚乙二醇单甲醚，脂肪族聚酯，聚醚等物质。其中，聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚既溶于水又溶于有机溶剂，具有良好的生物相容性，抗凝血性，无毒性和低免疫性，被广泛应用于生物医药领域。聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚的端基可以进一步进行修饰，低分子量的聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚可以通过肾脏排出体外。此外，聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚可选择的分子量范围较广，已通过美国联邦药品管理局(FDA)认证可用于人体。因此，聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚经常作为第二组分被引入制备聚氨基酸共聚物。

现有技术公开了多种聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚的聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法。如Bioconjugate Chemistry(Vol.7，p144～149，1996)和Macromolecules(Vol.31，p6071～6076，1998)分别公开了一种聚乙二醇-聚赖氨酸嵌段共聚物，并研究了其在溶液中的性质和生物相容性，该嵌段共聚物可以在水中自组装成胶束，可以作为药物缓释的载体材料；Macromolecules (Vol.29，p3227～3231，1996)和Journal of Polymer Science-Part A：Polymer Chemistry(Vol.36，p2949～2959，1998)分别公开了一种聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物，并研究了其溶液性质。陈学思等申请的专利(中国专利03121397.9)公开了一种聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三元共聚物。上述论文和专利中公开的聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物或者聚乙二醇单甲醚-聚氨基酸嵌段共聚物均为线性的两嵌段或三嵌段共聚物。这种线性的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的聚氨基酸嵌段共聚物被广泛研究并应用于生物医药领域。但是，具有线性结构的聚氨基酸嵌段共聚物含有较长的疏水嵌段，形成的胶束内核较大，在水溶液中的稳定性差，不利于其在药物输送中的应用。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种聚氨基酸嵌段共聚物，本发明提供的聚氨基酸嵌段共聚物中疏水嵌段含量高、疏水嵌段短，形成的胶束内核较小。

本发明提供了一种具有式(I)结构或式(II)结构的聚氨基酸嵌段共聚物，

其中，R为氢、烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基、芳香杂环、酰胺基、羧基、氨基、巯基或胍基；

n为聚合度，2≤n≤350；

m为聚合度，20≤m≤1000。

优选的，R为CH₂CH(CH₃)₂，CH₂Ph，CH₂CH₂COOH或CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂。

优选的，5≤n≤300。

优选的，200≤m≤950。

本发明还提供了一种所述聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括：

具有式(III)结构或式(IV)结构的化合物与氨基酸单体在有机溶剂中反应，得到具有式(I)结构或式(II)结构的聚氨基酸嵌段共聚物；

其中，m为聚合度，20≤m≤1000。

优选的，具有式(III)结构或式(IV)结构的化合物按照以下方法制备：

具有式(V)结构或式(VI)结构的化合物与氨基受保护的苯丙氨酸、丙酮缩2，2′-二(羟甲基)丙酸酐和4-二甲氨基吡啶反应，脱保护后得到具有式(III)结构或式(IV)结构的化合物；

其中，m为聚合度，20≤m≤1000。

优选的，所述具有式(V)结构的化合物与氨基受保护的苯丙氨酸的摩尔比为1∶5～1∶10。

优选的，所述具有式(VI)结构化合物与氨基受保护的苯丙氨酸的摩尔比为1∶10～1∶20。