[发明专利]以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备卡巴他赛的方法，具体涉及一种以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

2010年6月美国批准上市的抗前列腺癌药物卡巴他赛cabazitaxel(JEVTANA)，即7，10-双甲基化多西紫杉醇(CAS#：183133-96-2；Chemical Formula：C₄₅H₅₇NO₁₄)的结构简式如下：

前列腺癌在欧美发病率较高，而在亚洲发病率相对较低，研究表明该病与生活习惯与饮食结构等有密切关系，例如前列腺癌在日本发病率非常低，但是一旦移民美国，他们在美国长大的后代，该病的发病率与美国人基本持平。由于国人肉食摄入量和饮食结构在近年的巨大变化，在若干年以后，将面临该病的巨大挑战，也将带来巨大的市场需求。

Cabazitaxel为去势抵抗性前列腺癌患者提供了一种新型治疗。虽然紫杉烷的使用并未带来治疗性的突破，但却延长了存活期，这给前列腺癌患者带来了希望。前列腺癌疫苗sipuleucel-T已被批准使用，虽然只获得了中度收益，但证实了前列腺癌免疫治疗的有效性。进入III期试验的治疗策略，包括对雄激素受体信号更强有力的抑制，骨转移中新型信号通路的调节(这会影响到90％以上的晚期前列腺患者)，以及加强抗肿瘤免疫，这些方法的效用也许不仅仅是使前列腺癌患者的存活期稍有延长。

目前可查询到的该化合物的制备工艺是以10-去乙酰基-巴卡丁III(以下简称：10-DAB)作为起始原料，经过7，13羟基保护-10DAB、10羟基甲基化-7，13保护基-10DAB，7，13羟基去保护获得10甲基化-10DAB，再7羟基甲基化得7，10-甲基化-10-DAB，再经侧链耦合，去保护两步获得卡巴他赛。合成路径如下：

该合成路径较长，需要进行六步反应才能最终合成获得卡巴他赛。且该专利中描述的合成工艺均为小量(50mg级别)。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种能够通过简单的五部反应制备卡巴他赛的方法，其反应路径较之现有工艺简略，且每一步均适应100g以上计量的制备。

按照本发明提供的技术方案，一种以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，反应式如下：

具体步骤为：

(1)按10-去乙酰基-巴卡丁III(即10-DAB)∶有机溶剂按质量体积比1∶20～30称取反应物，将10-DAB溶解于有机溶剂中，按吡啶∶10-DAB体积质量比1∶0.4～0.6加入吡啶，在温度0～5℃下搅拌，按氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯∶10-DAB摩尔比1∶2.1～2.5滴加氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯；搅拌1～2h后升温至常温，再搅拌0.2～1h；用反应物体积0.5～3倍，0.5～1mol/L的稀盐酸洗涤反应物1～2次，再用反应物体积2～3倍的饱和食盐水洗涤反应物，收集有机相，浓缩至原体积的1/4～1/3，加入石油醚或正己烷，结晶得到白色产物1；

(2)取步骤(1)所得白色产物1按质量体积比1∶15～30溶于甲苯中，依次按摩尔比白色产物∶4-二甲氨基吡啶1∶0.01～0.1，白色产物∶二环己基碳二亚胺1∶1.5～3，白色产物∶(4S，5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸1∶1～1.2加入反应物，常温搅拌2～4h，过滤得滤液；用纯化水洗涤滤液1～2次，再用饱和食盐水洗涤，将所得洗涤后的溶液浓缩至膏状，用乙酸乙酯∶石油醚或正己烷体积比1∶10～20的混合溶液重结晶，得到化合物2；

(3)取步骤(2)所得化合物2溶解于乙酸乙酯中，按化合物∶醋酸质量体积比1∶0.4～1加入醋酸，再加入化合物∶锌粉体积比1∶1～3的锌粉，常温搅拌2～4h，过滤三次，滤液依次采用纯化水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水，反应液∶滤液体积比为1∶1～3；收集过滤后的反应液，浓缩至原体积的0.5～0.66，加入石油醚或正己烷重结晶即得产物3；

(4)取步骤(3)所得产物3溶于有机溶剂中，将溶液降温至-70～-30℃，按产物3∶脱氢化合物摩尔比1∶2～2.2加入脱氢化合物，再按产物3∶甲基化试剂摩尔比1∶2～25加入甲基化试剂，控制反应温度-40～0℃，搅拌反应1～2h；加入所得反应液体积15～40倍的纯化水，过滤得粗产品；将所得粗产品用反相硅胶柱层析分离得产物4；