[发明专利]一种头孢地嗪酸侧链中间体的合成方法

说明书

[技术领域]

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及到一种头孢地嗪酸侧链中间体的合成方法。

[背景技术]

头孢地嗪类药物是德国赫斯特公司和法国罗赛尔公司共同开发的第三代广谱半合成头孢菌素类抗生素，于1990年首先在日本上市，我国于1997年批准进口其粉针剂应用于临床，商品名“莫敌”，2001年正式投产，它属于耐β内酰胺酶的新型第三代头孢菌素，是目前唯一兼具广谱强力抗菌和免疫调节活性双重作用的头孢类抗生素，且毒副作用小，符合婴幼儿抗感染的需要，同时，头孢地嗪类药物对各种革兰阳性及阴性菌均具有较强的杀灭作用，同时具有免疫增强作用，是抗生素发展史上的一大飞跃。

头孢地嗪酸是生产头孢地嗪类药物的重要原料，其化学名为(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-{[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。其结构式为：

其中，虚线框内的部分为头孢地嗪酸侧链，其化学名称为2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸，这种侧链的合成为现有技术，在此技术中，需要用到一种名为3-氯-4-氧代戊酸的中间体，目前，3-氯-4-氧代戊酸普遍采用4-氧代戊酸和氯化亚砜或氯化硫酰的取代反应来制备，其原理如下图所示：

利用这种方法生产的3-氯-4-氧代戊酸还存在多氯取代、氯化同分异构体等多种副产物，如3，3-二氯-4-氧代戊酸、2-氯-4-氧代戊酸、5-氯-4-氧代戊酸等，而且对目标产物纯化的难度很大，最终导致混合的氯化产物在用于2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成时，产品的产率、纯度都很低。

[发明内容]

本发明需要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供一种利用3-氯-4-氧代戊醇生产3-氯-4-氧代戊酸的合成方法。

为解决上述问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：

首先，在原料的选择上，本发明中选用的原料3-氯-4-氧代戊醇是合成维生素B1的重要中间体，其生产技术为现有技术，具体是将α-乙酰基-γ-丁内酯经氯取代、水解两步制备而成，它的合成原理如下：

水解反应

由于在取代反应时，α-乙酰基-γ-丁内酯中酯环的α碳上的氯取代的选择性几乎为100％，而且均为单氯取代，因此在水解反应时，生成的3-氯-4-氧代戊醇不存在多氯取代或同分异构体，从而保证了原料的高纯度。

第二，在3-氯-4-氧代戊酸的合成方法上，简单的说，本发明是基于3-氯-4-氧代戊酸的生产3-氯-4-氧代戊醇先被氧化成3-氯-4-氧代戊醛，然后继续氧化，3-氯-4-氧代戊醛被氧化成3-氯-4-氧代戊酸这一原理来实现的。

具体地，3-氯-4-氧代戊酸的具体生产工艺为：底物和氧化剂的摩尔比为1∶1-1∶3称量好，在溶剂中加入底物即3-氯-4-氧代戊醇，底物在溶剂中的浓度占5％-35％，缓慢升温至20-80℃，在保持一定温度下，于1-6小时内加入氧化剂(氧化剂分3-5批次间隔相同时间加入)，继续保温反应1-5小时，反应结束后，冷却至室温，pH值调节在1-5之间，加入乙酸乙酯萃取，分液，水层继续用乙酸乙酯萃取2-3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏除去乙酸乙酯，得到成品，产品收率70-90％，纯度达92-98％，可以不经提纯直接用于侧链合成。

本发明中所选用的氧化剂氧化性较强，若一次性将全部氧化剂投入反应体系中，会引发底物的急剧氧化甚至会发生爆炸，且分批加入氧化剂会保证氧化剂与底物的充分混合；体系的pH值调节在酸性范围内是为了防止在反应中出现副产物——羧酸盐类。另外，在使用过氧乙酸作为氧化剂时，切勿带入金属离子，否则会在反应中发生爆炸。

[附图说明]

图1为本发明的原理图。

[具体实施方式]

实施例1

在250mL四口玻璃瓶中加入124.25g蒸馏水，然后加入底物即3-氯-4-氧代戊醇53.25g，缓慢升温至60℃，开始保温，每隔36分钟加入一次活性二氧化锰，一共加5次，每次二氧化锰的加量均为8.7g，继续保温反应5小时，反应结束后，冷却至室温，pH值调节至3，加入乙酸乙酯萃取，分液，水层继续用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，蒸馏除去乙酸乙酯，得到成品，产品产率75％，纯度达96％。

实施例2