[发明专利]一种4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依伐布雷定的重要中间体4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的制备方法，属于医药化工领域。 

背景技术

盐酸伊伐布雷定，是法国施维雅公司开发的第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，它单纯减缓心率的作用是近年来稳定型心绞痛治疗药物最重要的进步，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛。该药已在多个国家上市。结构式见下式(I) 

其碱基伊伐布雷定可由下式得到： 

路线1 

其中，4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷是合成伊伐布雷定的重要中间体，其结构式如下式(II) 

近年来，该中间体受到越来越多的关注，国内外也有多种路线合成该化合物的报道：如EP0534859公开了以1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷为原料，制备II的方法，其主要路线如下： 

路线2 

CN101671265公开了以1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷为原料，经氧化，酰胺化，还原得到，主要路线如下： 

路线3 

CN101857549公开了以1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷为原料，经水解，还原、磺酰化、烃化、脱保护，制备II的方法，其主要路线如下： 

路线4 

上述几条路线中，反应条件较为苛刻，且后处理困难，导致总收率不高，路线2的收 率低于10％，路线3报道的收率在20-25％，路线4公开的收率为42％，均不适宜大规模生产的需要。 

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的制备4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的方法。 

本发明的目的可以通过以下措施达到： 

一种4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的制备方法，其以4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲醇为原料经氧化反应合成4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲醛，再与胺反应生成希夫碱，最后通过还原反应制得，其反应路线为： 

本发明中，将化合物5-1进行氧化得到目标化合物5-2，其方法可采用重铬酸钾、高锰酸钾、三氧化铬、二氧化锰等氧化，优选采用三氧化铬氧化。氧化反应的溶剂选自丙化酮、四氢呋喃、水中的一种或几种，优选丙酮和水作为混合溶剂，最优选丙酮和水的体积比1∶1。 

一种优选的具体反应条件为：以丙酮和水作为混合溶剂，在硫酸催化下，用三氧化铬氧化4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲醇。三氧化铬与4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲醇的摩尔比在1∶1-3∶1之间，优选1.5∶1。氧化反应的温度控制在0-10℃，优选5℃。 

本发明将化合物5-2与胺反应，可得到希夫碱。其中的胺采用甲胺盐酸盐，或甲胺的其它形式的盐，优选甲胺的盐酸盐。该步反应的溶剂可选自四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种。4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲醛与胺的摩尔比在1.1∶1-2∶1之间，优选1.2∶1。反应温度在20℃-65℃，优选40℃。 

本发明中将化合物5-3希夫碱还原即可制得式II的目标化合物。还原反应可以为将化合物5-3在金属催化剂存在及小于3MPa的压力下通入氢气进行还原；也可以为对化合 物5-3直接使用化学还原剂进行还原。 

其中金属催化剂为镍催化剂或钯催化剂等；化学还原剂为NaBH₄、NaBH₃CN或(CH₃COO)₃BHNa，优选(CH₃COO)₃BHNa。化学还原剂与底物的摩尔比为1.2∶1-2∶1，优选1.5∶1。 

还原反应的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二甲苯中的一种或几种，优选四氢呋喃。反应温度控制在5℃以下(-5℃～5℃)，优选0℃。 

与现有技术相比，本工艺发明具有反应温和，收率高，环境友好，成本低等特点，适宜大规模工业化生产。 

具体实施方式

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此： 

实施例1：4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲醛的制备