[发明专利]生产镇痛药的改进方法

说明书

本申请是申请日为2007年12月14日，申请号为200780051132.5，名称为“生产镇痛药的改进方法”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及一种生产镇痛药的改进方法，尤其是生产作为盐酸盐的鸦片制剂(opiate)羟吗啡酮的改进方法。

羟吗啡酮(oxymorphone)，通常以盐酸盐的形式使用，是一种有效的半合成的阿片类镇痛药(opiate analgesic)，用于缓解中度至重度的疼痛，其于1959年获准使用。其可被作为一种注射剂、栓剂、片剂或者延时释放片剂来使用。发展高纯度形式的羟吗啡酮以及其合成的方法是完全有必要的。

已知的一些合成羟吗啡酮的方法是以罂粟中分离出来的化合物或者此类化合物的衍生物为起始原料的，例如从吗啡、二甲基吗啡或者羟可酮(oxycodone)起始。仍然需要含有低α，β不饱和酮污染的生产羟吗啡酮的方法。本发明提供了一种改进的羟吗啡酮制品以及生产这种羟吗啡酮制品的方法。

美国专利US7,129,248公开了一种通过氢化含有超过100ppm的14-羟可待因酮的羟可酮来生产含有低于25ppm的14-羟可待因酮的盐酸羟可酮的方法。在美国专利248中介绍的合成羟可酮的路线是以二甲基吗啡为起始原料，生产出中间产物14-羟可待因酮，以及由于二甲基吗啡过度氧化而生产出的副产物8，14-二羟基-7，8-二氢可待因酮。在将羟可酮游离碱转化为盐酸盐时，其副产物可以经酸催化脱水生成14-羟可待因酮。因此在最终的羟可酮盐酸盐产物中会含有未反应的14-羟可待因酮以及由副产物8，14-二羟基-7，8-二氢可待因酮转化而来的14-羟可待因酮。氢化步骤据宣称可以将14-羟可待因酮的含量从至少100ppm降到低于25ppm。

本发明提供含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮(oxymorphone hydrochloride)产品。

本发明也提供一种纯化盐酸羟吗啡酮从而获取一种含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮产品的方法，此方法包括：利用氢气，在温度范围为60到70℃，在强酸性的水和醇溶剂中还原起始原料盐酸羟吗啡酮。还原反应适宜的反应时间是至少20个小时，但是在另外的实施方式中，还原反应可以在1-20个小时内进行。

尽管可以使用其他可与水混溶的醇，例如异丙醇和正丙醇，但优选溶剂是乙醇/水。反应的介质是强酸性的，优选通过掺入至少两当量的盐酸。pH值小于1是合适的。

反应温度最优选的是保持在约65℃。氢气以2.41bar的压力便利地供入反应容器中。

本发明的方法能够将原料盐酸羟吗啡酮中含有的很高的α，β不饱和酮含量(大约在0.3％-0.5％级别，或者3000到5000ppm)降低到少于10ppm，在很多情况下降低到无法检测的水平(通过高效液相色谱检测)。

起始原料盐酸羟吗啡酮可以是分离的或者没有分离的原料。理想地，这种原料盐酸羟吗啡酮是通过在盐酸和醇/水反应介质存在下加热羟吗啡酮游离碱生成盐酸盐而获得的。合适的温度在60-70℃。可以看出反应的介质可以十分理想地应用于本发明的还原方法，因此通常来讲没有必要分离盐酸羟吗啡酮。但是起始的盐酸羟吗啡酮原料可以是从反应介质中分离出来或者来源于其它来源。

羟吗啡酮游离碱本身优选由14-羟基吗啡酮(14-hydroxymorphinone)还原而得。这可以通过一步或者两步过程来进行。还原反应优选于醋酸中，利用氢气在钯碳催化下进行。优选的温度在30℃级别。碱通过添加氨水(NH₄OH)来沉淀出来。

这个还原反应可以在添加了二氯甲烷的甲醇、硅酸镁(Florasil)和正丙醇的反应介质中发生。

14-羟基吗啡酮本身最适合于在甲酸条件下利用过氧化氢将东罂粟碱羟基化来制备。

东罂粟碱是一种已知的化合物，它是从罂粟杆中提取出来的。在塔斯马尼亚(Tasmania)产出的株系是一种能高产二甲基吗啡的株系，同样能产出比一般水平高的东罂粟碱。

本发明的过程具有高度灵活性，允许很多反应步骤的进行而且无需分离中间产物，同时仍然保持从东罂粟碱取得高的总收率(在百分之五十的级别)，和很高的纯度。在有利的条件下，用例如高效液相色谱的常规方法检测不到α，β不饱和酮的存在，但技术人员能容易地取得低于10ppm污染的结果。本发明的方法已经成功地应用于千克级别的生产。