[发明专利]紫杉醇键合两亲性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯的高分子及其制备

说明书

技术领域

本发明属于药物控制释放领域，涉及一种治疗肿瘤的疏水性药物紫杉醇与可生物相容和生物降解的两亲性脂肪族聚酯-b-聚磷酸酯嵌段共聚物键合的高分子药物及其合成方法。 

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)，是从红豆杉属植物中提取出来的一种三环二萜物质，具有抗肿瘤作用。自1992年被美国食品药品管理局(FDA)批准上市用于治疗晚期卵巢癌以来，研究逐渐发现其对乳腺癌、卵巢癌及肺癌都有很高的疗效。由于紫杉醇由一个庞大环状结构和众多的疏水性基团构成，其在水中的溶解性很差，使其制备成注射剂有一定困难。为了改善其水溶性，减少被P-糖蛋白的排出，增强对于结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤及肾脏癌的抗癌能力，目前临床应用的主要是紫杉醇注射液，即由乳浮EL(Cremophor EL，含聚氧乙烯蓖麻油)/无水乙醇(50∶50)制成的无色黏稠状溶液。但大量研究显示，聚氧乙烯蓖麻油在体内可促使大量组织胺释放，产生液体潴留等过敏反应，大大影响了紫杉醇的临床安全应用。 

为了改善紫杉醇直接用于临床的不良反应，研究者们通过将两亲性聚合物键合到紫杉醇上，以改善其水溶性，例如：在紫杉醇上键合可生物降解的聚酯材料。通过聚酯降解，可以控制抗癌药在体内释放。这一方法不仅减少了紫杉醇在体内输送过程中对正常组织的伤害，而且可以在体内缓慢释放，避免了药物浓度急剧增加给人体组织和器官带来的损伤。 

两亲性聚合物是指在同一高分子链中同时含有亲水和亲油两种化学性质不同链段的聚合物。由于存在两种不同化学结构的链段，两亲性聚合物在选择性介质中可以组装成各种形态，如胶束、囊泡等。在生物医学领域，由于两亲性共聚物在水相中组装成内核疏水、外壳亲水的聚合纳米粒子，这些纳米粒子的高效药物给药系统引起科学工作者的广泛兴趣。将生物可降解高分子引入两亲性聚合物结构中并用于构建给药系统的研究具有潜在的应用价值，因为生物可降解材料的使用可以避免药物释放后载体材料在人体器官组织内积聚，产生毒副作用。 

专利号为200610016559.9的中国发明公开了一种可生物降解的两亲性三嵌 段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法，所述两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药的分子结构为： 

其中亲水性中间嵌段为分子量小于10000的聚乙二醇；疏水性的两端嵌段是脂肪族环酯与带羧酸侧基的吗啉二酮的开环聚合产物聚酯酰胺，分子量2000～50000；紫杉醇通过它的2′-位或7-位的羧基与主链上的侧羧基相连；紫杉醇在键合药中的质量含量为1～15％。其制备方法为：聚乙二醇(PEG)作为大分子引发剂，通过L-丙交酯，乙交酯或者ε-己内酯和功能化的吗啉-2，5-二酮衍生物的无规共聚得到带有侧苄酯的三嵌段共聚物；通过催化氢化将苄酯转化为羧基；共聚物的侧羧基和紫杉醇的2′-或7-羟基反应得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。该键合药在水中能够自组装成纳米胶束，纳米粒子可望在血液循环中通过“增强的渗透和滞留效应”(EPR)在肿瘤部位聚集，提高紫杉醇对肿瘤部位的靶向作用。因此，该两亲性聚合物-紫杉醇键合药及其在水溶液中自组装成的纳米胶束可望成为解决紫杉醇水溶性差的问题和提高紫杉醇生物利用度的有效途径。 

专利号为200410002722.7的中国发明专利公开了一种紫杉醇水溶性衍生物，包括：半乳糖基化紫杉醇、胍丁胺基紫杉醇、肝素修饰的紫杉醇以及紫杉醇二聚体；其制备方法为：使紫杉醇与相应的酸酐和二羧酸酰卤反应生成羧酸酰紫杉醇后，分别与半乳糖基化试剂或胍丁胺酰胺化，或先与二元胺酰胺化后再与肝素反应，分别生成相应的水溶性紫杉醇衍生物。所述紫杉醇二聚体由羧酸酰紫杉醇与氨基聚乙二醇发生酰胺反应形成。紫杉醇经上述修饰后，其水溶性会有相当地提高。而且紫杉醇分子接上半乳糖基、胍丁胺基或肝素后具备了一定的组织靶向性，可在给药后通过血液循环定向作用于靶组织，从而大大提高了局部药物浓度，同时也极大地降低了紫杉醇对身体其他器官的毒副作用。此外，在现有技术中，对于紫杉醇键合的研究主要有： 

(1)Paul C.Ho等通过单甲基聚乙二醇-聚乳酸两亲性嵌段先与琥珀酸酐反应，再在N-羟基琥珀亚胺和N，N-二环己基二亚胺的作用下利用琥珀酸酐的羧基与紫杉醇的羟基酯化作用键合上去(参见：Zhe Wang，Paul C.Ho，Biomaterials2010，31，7115-7123)。