[发明专利]喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一类喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体。 

背景技术

吉非替尼(化合物I)是一种表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶域选择性抑制剂。 

表皮生长因子受体的过度表达存在于人类某些类型的癌细胞中，例如肺癌和乳腺癌中。这导致了抗凋亡的信号级联Ras的不适当的激活，最终导致细胞增殖失控。对吉非替尼敏感的非小细胞肺癌的研究表明，表皮生长因子受体酪氨酸激酶域基因突变是激活抗凋亡通路的主要原因。 

吉非替尼通过结合腺苷三磷酸(ATP)在EGFR酪氨酸激酶的结合点来抑制该酶。从而抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶活化的Ras信号转导级联功能，并由此抑制肿瘤细胞的过度表达。 

吉非替尼最早由英国的阿斯利康(AstraZeneca)公司研制成功。2002年被日本厚生省批准用于治疗晚期非小细胞肺癌，2003年被美国FDA批准作为治疗晚期非小细胞肺癌的三线药物，并于2005年被中国国家药品食品监督管理局批准上市。 

现有的吉非替尼的合成方法中，关键步骤大都涉及中间体Ia的氯化(参见EP566226、WO96/33980、WO97/42187、CN1733738A、CN101148439A、CN1681796A、CN101348471A、CN102030722A、 WO2004/024703以及Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，16，4102)，所用试剂主要有五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯等，反应条件苛刻且产率较低，同时对环境的污染也很大。中间体Ia氯化后得到的产物Ib在碱性条件下与3-氯-4-氟苯胺反应，得到所需产物Ic。该反应所需时间长，副产物多，产率不高。 

另一类合成方法以专利CN101402610A、WO2005/237833A1和CN101638398A为代表，利用预先制备的前体，如以下化学式所示的Id1及其互变异构体Id2、化合物Ie或者化合物If，来制备所需的产物Ic。但是在制备诸如Id1、Id2、Ie和If时，需要用到三氯化铝等较强的Lewis酸，后处理也有一定的难度，不适于工业化生产。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中吉非替尼的合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大的缺陷，而提供一类喹唑啉衍生物的制备方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。 

本发明一方面涉及如式Ic所示的喹唑啉衍生物的制备方法，其包含下列步骤：使化合物II与化合物III在强氧化剂的作用下反应： 

其中，R¹为R^a或C(O)R^a； 

R^a表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 

本发明另一方面涉及用于制备式Ic所示的喹唑啉衍生物的中间体化合物II、IV或V： 

其中，基团R¹的定义同前所述。 

具体实施方式

定义

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存 在的碳原子总数。例如，C₁-C₁₂烷基是指具有总共1至12个碳原子的如下文所定义的烷基；C₃-C₁₂环烷基是指具有总共3至12个碳原子的如下文所定义的环烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。 

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。 

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团。烷基可具有1至12个(例如1至8个，例如1至6个)碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。