[发明专利]一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法。

背景技术

含有亚砜基团的质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等）能够有效地抑制胃酸的分泌，被广泛应用于治疗胃酸分泌过多引起的消化道溃疡性疾病，包括胃溃疡、肠溃疡、十二指肠溃疡等。近年来，含有亚砜基团的质子泵抑制剂的手性药物表现出良好的药物动力学、生理活性等优点，对其对映体药物的研究备受关注。US5877192公开了与其消旋体药物奥美拉唑相比，（S）-奥美拉唑具有活性更强、首过代谢小、生物利用度高、作用时间长等优点，并且，（S）-奥美拉唑的药代动力学和三周治愈率明显高于消旋体奥美拉唑。因此，如何有效、高立体选择性的制备手性亚砜类质子泵抑制剂已经成为医药界极其重要的研究课题。

近二十年来，手性亚砜类质子泵抑制剂的制备方法主要包括拆分法、生物酶催化氧化法、手性催化剂催化的不对称氧化法等，其中，拆分法（如DE4035455、WO9427988、WO2010072759等）是利用化学物质或生物酶拆分亚砜类质子泵抑制剂的消旋体，得到光学纯度的手性亚砜质子泵抑制剂，该方法存在原料咪唑硫醚类化合物的损耗和浪费极大，生产成本高等缺陷；生物酶催化氧化法（如WO9617076）是利用生物酶对相应的咪唑硫醚类化合物进行催化氧化，该方法可以得到较好的催化氧化结果，但存在生产成本较高，难以大规模生产等缺陷；手性催化剂催化的不对称氧化法应用比较广泛，主要利用手性配体与金属络合催化硫醚类化合物的不对称氧化，得到光学活性的手性亚砜质子泵抑制剂，如US5714504、CN1995037、CN95194956、WO2004052881、JACS, 1984, 25, 1049、Tetrahedron：Asymmetry 2000, 11, 3819等公开了前述技术内容，但该方法存在重金属残留、重金属污染等缺陷。

1982年，Davis在文献JACS, 1982, 104, 5412中首次介绍了樟脑磺酰胺环氧化合物对硫醚的不对称氧化反应，并得到了较好的结果；后来，Davis又分别在JACS, 1988, 110, 8477、JACS, 1992, 114, 1428、JOC, 1992, 57, 7274中记载了樟脑磺酰胺环氧化合物(如樟脑磺哑嗪等)的结构、反应条件等方面的改良优化技术成果，使得樟脑磺酰胺环氧化合物的适用范围更为广泛有效，并为Davis氧化剂（即樟脑磺酰胺环氧化合物）在硫醚的不对称氧化反应中的成功应用并为其立体选择性地用于制备手性亚砜类质子泵抑制剂指明了方向。

然而，研究中发现，采用Davis氧化剂直接氧化硫醚类化合物制备手性亚砜类质子泵抑制剂的方法存在立体选择性低（仅12.3%）、收率低（仅12%）等缺陷，而且，改变反应溶剂时会使反应产物的绝对构型发生改变，使得这一方法的应用受到很大限制。因此，研究高效、安全、立体选择性地手性亚砜类质子泵抑制剂的制备方法势在必行。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，在反应温度-20 ^oC-100 ^oC条件下，将结构如式Ⅰ所示的手性樟脑磺哑嗪类化合物与结构如式Ⅱ所示的咪唑硫醚类化合物的复合物溶解于适当溶剂中进行氧化反应，即得，

         

其中，所述的手性樟脑磺哑嗪类化合物中的R₁、R₂选自氢、卤素、芳基、烷基、烷氧基、杂原子取代基的任一种，所述的咪唑硫醚类化合物的复合物中的B（又称“化合物B”）选自分子筛、硅胶、无机碱、有机碱的任一种或两种以上的组合，所述的咪唑硫醚类化合物的复合物中R、R₃、R₄、R₅分别选自氢、羟基、卤素、直链烷基、支链烷基、烷氧基、环氧烷基、环烷基、芳基、芳香氧基、含有其他杂原子的烷基的任一种，X选自碳原子或氮原子，所述适当溶剂选自水、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂的任一种或两种以上的组合。

本发明的优选技术方案中，所述的反应温度为0 ^oC-10 ^oC。

本发明的优选技术方案中，所述的卤代烃类溶剂选自氯仿、二氯甲烷中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一种或其组合。