[发明专利]一种治疗血管栓塞性疾病的复方丹参素注射剂及其制备工艺

说明书

所属技术领域

本发明采用分别源于丹参、牡丹皮中提取的高纯度丹参素和丹皮酚为原料，并按照制剂学方法制备成治疗血管栓塞性疾病的复方丹参素注射剂，其技术属于药物制剂学及临床应用领域。

背景技术

心、脑血管栓塞性疾病如冠心病、心绞痛、脑血栓、脑梗塞(又称脑卒中)等是临床常见病和多发病。比如脑梗塞是一种突然起病的脑血液或脑血管循环障碍性疾病，临床表现以猝然昏扑、不省人事或突然发生口眼歪斜、半身不遂、舌强言蹇、智力障碍为主要特征。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，在中国急性缺血性卒中是引起死亡及致残的首要原因。据流行病学调查统计，我国每年新发卒中病人约150～200万人，病死率约80～120/10万人口，致残率高达75％，其发病率、死亡率、致残率在疾病谱中一直处于前三位，且随着社会人口老龄化，发病率还有增加趋势。脑卒中造成患者脑实质神经细胞的损伤，使患者运动、感觉、言语和认知等功能不同程度地受到损害，从而导致患者不同程度地丧失独立生活及工作能力，需要依赖他人，不仅给患者带来极大痛苦，而且还给家庭及社会保障体系造成巨大负担。因此，研究和创制防治脑卒中且成分明确、作用机制清楚的高效低毒药物药物具有重要意义。

丹参素(Danshensu，DSS)，化学名称D(+)-β-(3，4-二羟基苯基)乳酸，是从唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)和甘西鼠尾草(Salvia przewalskii Maxim.)的根及根茎中分离出的一种生物活性物质，分子量为198.17，分子式为C₉H₁₀O₅。丹参素是丹参及甘西鼠尾草中的主要水溶性成分之一，具有抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗血栓形成、心肌保护、脑保护、脏器损伤保护等作用。研究表明，丹参素能够改善实验大鼠血液流变性，降低血液“浓、粘、聚、凝”状态，抑制细胞内源性胆固醇(Ch)的合成，降低细胞内总胆固醇(TC)和氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)水平；因此，具有保护血管屏障，防止脂质沉积及动脉粥样硬化作用。张新乐等采用D-半乳糖致衰老大鼠模型，观察丹参素对模型大鼠脑组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的含量变化影响，结果显示丹参素干预后大鼠脑组织SOD活性升高，MDA含量减少，表明丹参素具有抗脑自由基损伤、抗衰老的作用。杨莹等用线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型，通过神经功能学评分、苏木素和伊红(HE)染色及流式细胞术检测丹参素对大鼠脑缺血再灌注损伤后行为学、缺血侧脑组织病理形态学及神经细胞凋亡的影响，发现丹参素可明显改善脑缺血大鼠神经功能缺损体征，减轻脑组织病理形态学损伤，降低神经细胞凋亡百分率。抑制神经细胞凋亡可能是丹参素治疗脑血管疾病的作机制之一。丹参素对心脑血管的广泛作用提示其作为脑保护类药物应用于卒中的治疗将有广阔的前景。

丹皮酚(Paeonol，Pae)，又称牡丹酚，是从中药牡丹皮(毛茛科植物牡丹Aaeoina suffruticosa Andr.的干燥根皮)和徐长卿(萝藦科植物徐长卿Cynanchum paniculatum Kitag.的干燥根及根茎)等中分离得到的生物活性物质，化学名称为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，分子量为166，分子式为C₉H₁₀O₃。丹皮酚味苦、辛，具有熔点低(51-52℃)、易挥发、在水中溶解度差等特性。临床多用于治疗心脑血管疾病、神经系统疾病以及某些变应性疾病如荨麻疹、湿疹等，有较好的疗效。武继彪等的研究显示：丹皮酚能够提高神经功能症状评分，减轻脑缺血再灌注损伤脑组织的病理改变，缩小脑梗死体积，减轻神经元坏死程度，减少梗死灶周围中性粒细胞浸润数目，具有明显的保护缺血脑组织的作用。通过观察丹皮酚对大鼠脑缺血再灌注后脑组织脂质过氧化相关酶类的影响，推测丹皮酚能够通过发挥抗炎、抗自由基损伤作用，改善缺血半暗带的脑血流量，保护半暗带内神经元免受进一步损害，进而促进病变区的恢复。此外，张硕等的研究表明丹皮酚还能抑制由缺血再灌注损伤所致的ICAM-1及VCAM-1表达的上调，通过降低黏附分子表达减轻脑缺血再灌注损伤后的炎症反应而发挥脑保护作用。