[发明专利]依泽替米贝的合成方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及依泽替米贝的合成方法，具体涉及一种利用中间体合成依泽替米贝的方法。

背景技术：

胆固醇酰基转移酶(acyl CoA: cholesterol acyltransferase，ACAT)抑制剂是目前正在研究开发的一类新型降血脂药物。通过抑制ACAT酶，可以阻断肠道对食物中胆固醇的吸收，有利于血浆胆固醇水平的降低。另外，堆积于动脉斑块的胆固醇大部分以酯的形式存在，故抑制ACAT酶还可以抑制胆固醇在粥样硬化斑块上的沉积。默克(Merck)和先灵葆雅(Schering-Plough)公司在研究此类抑制剂时，共同开发了依泽替米贝(ezetimibe)这个新型的胆固醇吸收抑制剂。2002年11月在德国首次上市，同期在美国上市。

依泽替米贝(ezetimibe)化学名称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。依泽替米贝属于β-内酰胺族化合物，是成功开发的第一个单环β-内酰胺类胆固醇吸收抑制剂，具有结构如下：

依泽替米贝为白色结晶性粉末，极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，熔点约为163℃，在常温下稳定。依泽替米贝仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。依泽替米贝经口服吸收后，与葡萄糖醛酸苷结合生成活性物质，依泽替米贝-葡萄糖醛酸苷，经胆汁和肾排泄。口服后在 4～12h内达血药峰浓度，Cmax为3.4～5.5mg/mL，生物利用度在35%～60%之间，t_1/2约为22h。依泽替米贝主要作用于外源性胆固醇，而他汀类药物主要作用是减少肝脏中胆固醇的合成，因而两药具有协同作用。依泽替米贝与他汀类降血脂药物联合应用是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。2003年世界市场主要降脂产品市场规模报告显示依泽替米贝/辛伐他汀2003年的全球销售额为4.71亿美元。

现有技术中，依泽替米贝的合成路线有很多种，但都存在着许多不足：

专利WO2000/34240（美国先灵葆雅公司）公开了一种改进的手性合成依泽替米贝的方法，该方法中首先通过手性还原剂制得（S）-3-羟基化合物，然后通过一步反应在羰基α位接支链（E）-N-（4-氟苯基）-4-羟基苯亚甲胺的同时将产物结构中的两个羟基被三甲硅基保护，然后成环、去保护基团，得到依泽替米贝。该合成方法在手性还原的羰基时，由于具有手性结构的基团距羰基较远，还原后得到的活性手性碳的含量低，手性还原剂的用量比较大；并且接支链的那步反应的收率很低，所以，该合成路线成本高，不适合工业化生产。

专利WO2007072088公开了另一种制备依泽替米贝的合成路线，该合成方法反应步骤少，具体合成路线如下：

 

专利WO2007072088中合成依泽替米贝的路线中3位支链的手性碳上的羟基是由羰基手性还原而得，在未手性还原之前，该羰基使用乙二醇保护以便进行其他化学反应时将其破坏，所得的中间体化合物IV、化合物VI是比较细固体物质，在后处理过程中，比较难结晶，并且由于其粒度很细，在结晶过程中极其容易有杂质析出，过滤过程中，少部分产物会随着滤液流出，导致产物的质量较差，后续反应较难进行完全，整体收率较低，增加了合成成本。

另US:5739321；US:5886171报道了路线1：以(4S)-羟基四氢呋喃-2-酮和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺为起始原料制备依泽替米贝，其反应路线如下：