[发明专利]依泽替米贝的合成方法

权利要求书

1.依泽替米贝的合成方法，其特征在于，通过如下方法制备：

（1）戊二酸酐与氟苯在溶剂中，路易斯酸作用下，通过傅克酰基化反应得到中间体1；

（2）在质子性溶剂中，在碱性条件下，加入中间体1，加入还原剂，生成中间体2；

（3）中间体2在惰性溶剂中，与卤代试剂制得酰氯，发生分子内环合，得到中间体3；

（4）中间体3与中间体4在惰性溶剂中，强碱条件下，低温反应，得到中间体5；

（5）中间体5经氧化得到中间体6；

（6）中间体6经过不对称还原得到中间体7；

（7）中间体7经过脱保护、重结晶得到目标产物依泽替米贝；

其反应式如下：

。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为二氯甲烷、氟苯中任意一种；路易斯酸选自四氯化锡，三氯化铝，四氯化钛，反应温度为室温。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的质子性溶剂选自甲醇、乙醇、水；碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠，还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中任意一种，反应温度为零度至室温。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中的惰性溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃，卤代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中惰性溶剂选自四氢呋喃、无水乙醚，碱选自二异丙基胺锂、正丁基锂，反应温度为零下50度至室温。

6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于， 所述的中间体6通过如下方法制备：

将中间体5溶于二氯甲烷中，加入PCC、PDC、MnO₂中任意一种，室温搅拌，2-4小时后停止反应，加入水，分液，少量二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，干燥，浓缩。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的中间体7通过如下方法制备：

取中间体6溶于无水乙醚或四氢呋喃中，冰浴下加入潜手性（-）-二异送基蒎烷或R-CBS（公知的物质，不必翻译）及硼烷四氢呋喃，室温搅拌8-14h，停止反应，加入二乙醇胺淬灭反应，过滤除去沉淀后，蒸除溶剂后加入二氯甲烷溶解，饱和氯化铵洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于， 将中间体7溶于甲醇、乙醇、异丙醇之任意一种溶剂中，加入甲酸铵，甲酸，催化量钯碳，反应3-6h，反应结束，抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，得到化合物反式依泽替米贝，后溶于乙酸乙酯或二氯甲烷中，滴加二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、无水乙醚中任意一种把两个光学异构体进行拆分，将不溶物过滤，取滤液浓缩干后，用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到依泽替米贝。