[发明专利]含醇的他克莫司组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有醇的他克莫司的组合物，以及它们的制备方法。本发明新颖的含醇组合物可用作皮肤局部给药系统，例如可作为醇质体制剂用于皮肤给药。

背景技术

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD，也称为特应性湿疹)是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因和发病机制尚不明确，但普遍认为与免疫功能异常有关。由于缺乏特效治疗手段，对患者生活质量影响较大，且其发病率日益上升，因此成为近年来的研究热点。近40年来，外用皮质类固醇已成为AD的主要治疗方法，但这类药物治疗AD存在明显的局限性，长期应用易导致皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张等不良反应，因而仅限于短期治疗，并且激素制剂不能用于颜面和颈部。因此迫切需要一种非皮质类固醇类，且安全有效的治疗药物。

他克莫司(Tacrolimus，FK506)，商品名为普乐可复(PullockReusable)，是日本藤泽集团(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。

他克莫司软膏(tacrolimus ointment，商品名：普特彼)是全球首个获批准的非皮质类固醇类外用免疫调节剂。2000年12月美国FDA批准0.03％和0.1％他克莫司软膏剂在美国上市，2005年4月在中国上市。他克莫司软膏的适应症是因潜在危险而不宜使用激素治疗、或对激素治疗疗效欠佳、或无法耐受的中至重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。其中，0.03％他克莫司软膏被批准用于2岁及以上儿童及成人AD患者，0.1％他克莫司软膏被批准用于成人AD患者。

目前，已经上市并用于临床的他克莫司外用制剂仅有上述的软膏剂一种。根据相关的文献报道，由于该软膏剂为油脂性基质，因此存在令人不愉快的粘性以及油腻性，而且不容易清洗，更重要的是软膏基质的特性限制了药物自其中的释放，影响了药效的及时发挥(Kudla RM.Topical ointment.US 4279901)。

就他克莫司而言，现有的产品仍然为油性基质软膏剂，而且产品的固有性能例如药物的释放、吸收等并未见有所改观。因此，本领域仍然需要有适合于他克莫司给药特别是通过皮肤给药的组合物，尤其是可以避免使用油性基质而且期望在例如药物的释放、吸收等方面有改观的组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可供皮肤局部使用的他克莫司组合物，以克服现有的他克莫司软膏剂的以下缺点的至少一项：1)油脂性基质，存在令人不愉快的粘性以及油腻性，而且不容易清洗；2)软膏基质的特性限制了药物自其中的释放，影响了药效的及时发挥。本发明人发现，以水为基质，使他克莫司与磷脂和醇组合，获得的水性液体组合物可以有效地克服至少一项上述缺点。本发明基于此发现而得以完成。

发明概述：

本发明第一方面提供一种他克莫司的组合物，其中包含0.001～0.5wt％他克莫司、0.2～10wt％磷脂、10～60wt％醇、0～0.5wt％胆固醇、和余量的水。

本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述组合物的方法，其为注入法或薄膜分散法。

发明详述：

本发明第一方面提供了一种他克莫司的组合物，其中包含0.001～0.5wt％他克莫司、0.2～10wt％磷脂、10～60wt％醇、0～0.5wt％胆固醇、和余量的水。

在本发明第一方面所述组合物的一个实施方案中，其中含有0.005～0.25wt％他克莫司，或者含有0.01～0.2wt％他克莫司，或者含有0.01～0.1wt％他克莫司，或者含有0.02～0.1wt％他克莫司，或者含有0.03～0.1wt％他克莫司。