[发明专利]一种奥美沙坦酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥美沙坦酯的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

奥美沙坦酯，分子式：C₂₉H₃₀N₆O₆；分子量：558.60

结构式：

奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)是新的血管紧张素∏(AT∏)受体拮抗剂，由日本Sankyo Pharma研制，美国Forest Laboratories开发生产，2002年5月首次获得美国FDA批准上市用于治疗高血压，商品名为Banicar；10月在德国以Olmetec商品名上市。作为新的血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)，奥美沙坦酯具有能抑制血管紧张素∏(AT∏)的作用。奥美沙坦酯为口服片剂，该药不良反应较少，效价比高，目前用于治疗不耐受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的高血压病人。

关于奥美沙坦酯的合成国内外已进行了大量研究，多是以咪唑部分与联苯连接而成。第1种方法为：咪唑部分采用4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，与联苯连接后水解给出相应的游离酸，然后再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化得到三苯甲基奥美沙坦酯，三苯甲基奥美沙坦酯再脱三苯甲基得到奥美沙坦酯。第2种方法为：咪唑部分先与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化，再与联苯连接得到奥美沙坦酯。目前研究较多的是第1种方法，如Yanagisawa等人的文献J.Med.chem，1996，39，323-338，标题为Nonpetide Angiotensin II Receptor(非肽血管紧张素II受体拮抗剂)，其反应方程式如下所示。

而在上述反应中，以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)与联苯(II)为起始原料，制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂(IV)的两步反应，它的反应的条件较为复杂，是整个奥美沙坦酯的关键步骤。现有的制备方法都是先将化合物III先分离出来，所得化合物III的纯品再进行下一步反应，处理步骤比较复杂；且现有的方法还存在如收率低等不适于工业化生产的问题。

发明内容

本发明克服了以上方法的缺点，提供了一种奥美沙坦酯的制备方法，该方法以化合物I和化合物II为起始原料，采用“一锅煮”的方法直接得到化合物IV。该方法操作简单、收率高、成本低，适合工业化生产。

本发明的技术方案是：一种奥美沙坦酯的制备方法，包括：

(1)制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂(IV)；

(2)化合物IV与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮进行酯化反应得到三苯甲基奥美沙坦酯(V)；

(3)化合物V再脱去三苯甲基得到奥美沙坦酯；

其特征是，所述步骤(1)化合物(IV)的制备方法为：由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)和N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑(∏)出发，在碱性条件下，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(III)的反应液，反应液不需要经过任何处理直接加入氢氧化锂溶液进行水解反应得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂(IV)。反应式如下：

具体制备方法如下：

a.反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)、氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺，再加入N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑(II)，加料完毕后，将反应体系升温至60～80℃，保温反应8～12小时，反应完毕后停止加热；所述化合物I与化合物II的摩尔比为1∶1～1.4，氢氧化钠与化合物I的摩尔比为1.5～2.0∶1；

b.向上述反应液中直接加入氢氧化锂溶液，加毕，温度升至60～70℃，保温反应2～4小时；所述氢氧化锂与化合物I的摩尔比1.05～1.2∶1；