[发明专利]一种富马酸美托洛尔缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及富马酸美托洛尔缓释片及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

富马酸美托洛尔缓释片，英文名称Metoprolol Fumarate Sustained Release tablets；化学名 称(±)1-(异丙胺基)-3-[对-(2-甲氧乙基)-苯氧基]-2-丙醇富马酸盐。

随着人口的老龄化，心血管病发病率急剧增加，长期困扰着人们。高血压、心绞痛、心 律失常和心力衰竭(心衰)是临床上最常见的心血管疾病，发病率极高。

经典理论认为，衰竭的心脏其收缩性降低，增加心肌收缩力对心衰病人有益，故正性肌 力药物一直被视为心衰病人的有效治疗。目前正性肌力药物对急、慢性心衰的疗效尚有争议， 认为慢性心衰时交感神经系统过度激活可造成心肌损害，使β受体密度进一步减量调节，从 而降低心肌对正性肌力药物的敏感性。β-受体阻滞剂除常用于抗高血压、心肌梗塞和抗心律 失常作用外，近年来抗心衰治疗日益受到关注。

美托洛尔是瑞典Astra公司研制的一种新型、安全、有效的肾上腺素能β-受体阻滞剂， 对心脏β₁受体具有高选择性，对周围血管及支气管无明显影响，膜稳定作用也很弱。富马酸 美托洛尔是目前欧美临床中常用的β-受体阻滞剂。

1、对高血压的作用：在美国对1609例高血压病患者用美托洛尔治疗，1652例用噻嗪类 利尿剂作对照，结果证明前者死亡率明显低于后者，24小时动态血压检测201例高血压患者， 美托洛尔与尼群地平、甲吲洛尔和依那普利比较，美托洛尔降低收缩压和舒张压幅度最大， 且在使收缩压降值＞24kPa(180mmHg)的频率方面最有效。对高血压治疗的总有效率为91.4％。

2、对急性心梗的作用：一般采用先静脉给药而后再进行口服治疗，如急性心梗发作后几 小时内静脉给药，可减轻疼痛，减少心肌耗氧量，缩小梗塞面积，并降低心室颤动的发生， 防止猝死。总结全世界27项随机实验，27000例患者的资料证明，在发病早期应用美托洛尔， 2周内死亡率降低35％，3个月后降低36％，42天内的猝死及再梗塞率均显著减少。

3、抗心律失常作用：美托洛尔对心律失常有独特的作用，属II类抗心律失常药，对室 性和室上性心律失常均有效。对室性和室上性心动过速减少50％，且明显减少住院期间的室 颤发生率。对阵发性室上性心动过速病人，用5-10mg美托洛尔治疗，结果心动周期明显延长， 平均心律下降10.9％，房室结有效不应期及功能不应期用药后均明显延长。心肌梗塞发生后 用美托洛尔治疗，室性心律失常发生率减少75％。

4、抗心衰的作用：近年来Hjalmarson等报道^[1，2]，用琥珀酸美托洛尔每日一次给药的 长效控释制剂100mg/d和酒石酸美托洛尔每次50mg，每日两次给药，对3991心衰病人的死 亡率、住院时间、症状、生活质量和血液动力学进行了长达1年的随机双盲对比试验，研究 结果证明，用该两种制剂长期治疗产生显著的功能改善，二者的血液动力学参数无显著性差 异。最近一种新的25mg的控释沟槽片已在美国上市，对二级心衰病人的起始剂量是一日一 次25mg，对严重心衰病人起始剂量为一日一次12.5mg，如果剂量能耐受可每两周增加一倍 达到病人的最高耐受剂量或达到200mg。

国内外研究现状：美托洛尔是瑞典Astra公司开发的特异性β-受体阻断剂，对心脏β₁- 肾上腺素能受体具有高选择性^[1]，本品不仅可减慢心率，减少心输出量，降低收缩压，而且 立位及卧位均可降低血压，可减慢房室传导，使窦性心率减慢，深受临床欢迎，2000年统计， 在国内100种畅销药品中位居第24位。Astra公司最初推出的产品是美托洛尔的酒石酸盐， 由于该盐在体内有不良的血液动力学反应，现在欧美市场已多用美托洛尔的富马酸盐和琥珀 酸盐，其原料药已收载于美国药典^[3]及欧洲药典^[4]。

富马酸美托洛尔临床常用的是95mg/片、190mg/片、285mg/片三种规格，我国尚无富马 酸美托洛尔的原料药和制剂生产。根据国内条件并参考国外的临床用药规格，我们研制了 95mg/片的缓释制剂。

发明内容

本申请的发明目的是研制服药间隔为24h的富马酸美托洛尔缓释片。

本申请的发明目的是通过如下技术方案实施的：