[发明专利]一种合成阿戈美拉汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成阿戈美拉汀(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)的方法： 

背景技术

阿戈美拉汀或N-[2-(7甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有有价值的药理学性质。 

实际上，其具有双重特性，其一方面是退黑激素能系统受体否认激动剂，另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，并且更尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。 

已经在欧洲专利EP0447285和EP1564202中对阿戈美拉汀、其制备以及其在治疗中的应用进行了描述。 

鉴于这种化合物的药用价值，能用可容易地转移至工业规模并且能以良好的收率和极佳的纯度提供阿戈美拉汀的有效工业合成方法来制备这种化合物是很重要的。 

文献报道的合成方法主要有： 

EP0447285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始经八步来制备阿戈美拉汀，其平均收率低于30％。第一步使用到刺激性较大的溴乙酸乙酯，不利于环保。第二步芳构化不完全，皂化后难得到较纯的产品。 

CN101643431中记载了以3-甲氧基苊醌为原料经开环，氨基化，再经LiAlH₄/AlCl₃还原乙酰化后获得阿戈美拉汀。起始原料不易得，且还原反应后处理较繁琐，存在一定危险性。 

CN101772484中记载了以7-甲氧基-1-萘甲酸为原料经BH₃-THF还原为醇后再与氯化亚砜氯代后用KCN接上氰基后还原乙酰化制备。第二步所用氯化亚砜有刺激性，第三步用到的KCN有剧毒，不利于工业化生产。 

鉴于阿戈美拉汀的药用价值和良好的市场前景，开发一条适合于工业化生产 的合成工艺是十分有必要的。 

发明内容

本发明的目的是为了改进现有技术操作复杂、产率低、所用原料毒性和污染较大的不足而提供一种简便、高效、条件温和、低成本一锅法合成阿戈美拉汀的方法。 

本发明的技术方案为：一种合成阿戈美拉汀的方法，其反应式为： 

其具体步骤为： 

A₁：往氢化釜中依次加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(II)，Pd/C催化剂，控制反应温度和压力，在有机溶剂中用氢气还原成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(III)；经后处理后再加入醋酐在有机溶剂中反应得到阿戈美拉汀(I)；或者A₂：直接往氢化釜中依次加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(II)，Pd/C催化剂，醋酐，控制反应温度和压力，在有机溶剂和氢气氛围中一锅法制得阿戈美拉汀(I)。 

式(II)的化合物可以从市场上购买或者用常规有机化学反应来获得。例如，式(II)的化合物可以如专利说明书EP1564204和EP1564205中所述的那样，通过使氰基乙酸与7-甲氧基-四氢萘酮缩合，然后对缩合进行氧化来获得。 

优选步骤A₁和A₂的反应温度是在30℃至120℃下进行的，并且更优选是在40℃至80℃下进行的。优选步骤A₁和A₂的反应压力是在20bar至120bar的氢气压下进行的(1bar＝0.1Mpa)，并且更优选地是用30bar至80bar的氢气压下进行。 

优选所用Pd/C催化剂的规格为5％～15％(载体碳上钯的负载质量分数)；优选Pd/C催化剂的加入量为(7-甲氧基-1-萘基)乙腈重量的1％～20％，更优选Pd/C催化剂的加入量为(7-甲氧基-1-萘基)乙腈重量的为5％～15％。 

优选在A₁和A₂反应中所用有机溶剂为甲醇、四氢呋喃或醋酸，并且更优选为醋酸。 

优选用氢气将(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(II)还原成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(III)反应的时间控制在3～70h，更有选为6～45h；加入的醋酐反应得到阿戈美拉汀的反 应时间控制在1～5h，更优选1～3h；优选步骤A₂的反应时间控制在3～72h之间，更优选6～48h。 

优选在步骤A₁和A₂的反应中，所用醋酐与(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的摩尔比为1～10∶1，并且更优选为1～4∶1。