[发明专利]一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，更具体地，涉及一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。

背景技术

3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸是一个非常有用的医药中间体，其吡啶环上氯原子非常活泼，常可以通过取代反应把它置换成我们想要的原子或基团，达到对其进行结构修饰的目的。而位于吡啶上的溴原子，也是一个高活性的反应位点，可以和一些片段或中间体发生过渡金属催化的偶联反应如Buchwald-Hartwig反应、Heck反应、Sonogashira反应、Still反应和Suzuki反应，从而达到延长碳链，结构修饰等目的。除此以外，还可以通过其羧基的反应从而达到合成所需目标分子的目的。正因为3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸具有如此优越的可修饰特性，其在有机合成界，尤其是药物化学界引起了广泛的关注。从3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸这样的中间体出发，合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作也正有序的展开，也取得了非常重要的成果。

目前，3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的主要合成方法为：2-氟-3-溴-6-氯吡啶通过取代反应生成3-溴-6-氯吡啶-2-氰，然后再通过水解得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。该合成方法的主要缺点如下：

（1）原料2-氟-3-溴-6-氯吡啶的价格昂贵；

（2）在取代反应中需使用剧毒原料氰化钠，合成中的化学废弃物容易导致环境污染与人身伤害；

（3）该合成方法只适合在试验室中小规模生产，不适合大规模工业生产，具有一定的局限性。

由于现有技术在成本控制、环境保护、生产效率上存在一定的不足。因此，有必要提出一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，以降低生产成本、避免使用剧毒原料氰化钠，减少环境污染，并使该合成方法适合于大规模工业生产。

发明内容

本发明的目的在于提出一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，所述合成方法包括：

 步骤（1），其采用3-溴-6-氯吡啶为起始原料，至少与过氧化尿素（Percarbamide）和三氟乙酸酐（TFAA）混合，进行氧化反应得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物；

 步骤（2），将3-溴-6-氯吡啶氮氧化物至少与三甲基硅氰（TMSCN）和三乙胺（TEA）混合，反应得到3-溴-6-氯吡啶-2-氰；

 步骤（3），将3-溴-6-氯吡啶-2-氰在硫酸（H₂SO₄）溶液中，进行水解反应得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。

 作为本发明的进一步改进，所述步骤（1）的氧化反应过程中加入氯仿下进行。

 作为本发明的进一步改进，所述步骤（2）加入乙腈下进行。

 作为本发明的进一步改进，步骤（1）中的反应温度范围为10℃~35℃，反应时间大于或等于10小时。

 作为本发明的进一步改进，步骤（2）中的反应时间大于或等于10小时。

 作为本发明的进一步改进，步骤（3）中硫酸溶液的质量浓度为90%~98%。

 作为本发明的进一步改进，所述步骤（3）中水解反应的温度为140℃~180℃，水解反应时间为2.5~4小时。

 与现有技术相比，本发明公开的一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸合成方法的有益效果为：有效降低合成的成本，对环境友好，低毒安全使该合成方法适合于大规模工业生产。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，与本发明的各实施例一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：

 图1为本发明一种合成3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸优选实施例的化学反应过程示意图。

具体实施方式

附图用来提供对本发明的进一步理解，与本发明的各实施例一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。发明首先介绍了术语定义和说明，然后介绍了一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法的相关实施例。

在详细介绍下述实施例详情前，先定义或阐述一些术语。

术语“医药中间体”是指一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。

术语“SAR”是指药物的“构效关系”（Structure Activity Relationships）。“构效关系”指的是药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一