[发明专利]一种替比培南匹夫酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种替比培南匹夫酯的制备方法。

背景技术

碳青霉烯类抗生素(Carbapenems)属于非典型的β-内酰胺类全新结构的抗生素。用于治疗院内严重感染、多重耐药菌感染及混合感染等，近几年来已在我国应用于临床的有默克公司的亚胺培南(Imipenem)、日本三共的帕尼培南(Panipenem)、日本住友的美罗培南(Meropenem)等。

替比培南匹夫酯是世界首个用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染治疗的口服碳青霉烯类抗生素。替比培南匹夫酯是日本明治制果公司开发的口服碳青霉烯类抗生素，在世界范围内首次于2009年在日本获批准，推荐用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，它是此类药物的第一个产品，用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎。替比培南匹夫酯(结构如图1所示)C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了该药的口服吸收性，优于现在已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。临床研究数据表明，其对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，替比培南匹夫酯均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性。与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南酯也表现出同程度或更强的抗菌效果，可以很好的解决耐药性问题。另外，替比培南匹夫酯成人的抗感染II期临床实验已经完成，并取得相当好的实验结果，适合人群相当广泛。

根据文献报道，替比培南匹夫酯的合成方法如下：MAP衍生物，即式(V)所示化合物，与式(VI)所示化合物缩合，产物利用钯碳(Pd-C)催化氢化，得到替比培南酸，再进一步与特戊酸碘甲酯反应生成替比培南前药替比培南匹夫酯(Takeshi Isoda et al.J.Antibiot.59(4)：241-247，2006)。该工艺相对较为成熟，但因其用到钯碳催化氢化反应，工业化生产中危险性大，且成本昂贵。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备替比培南酸及替比培南匹夫酯的方法。

本发明所提供的制备替比培南酸的方法，包括下述步骤：使式(IV)所示化合物在酸性或碱性条件下进行反应，脱去保护基团R，得到式(III)所示替比培南酸；

式(IV)        式(III)；

其中，所述酸性条件的pH值为2-6，所述碱性条件的pH值为9-13。

所述R具体可选自下述任意一个基团：甲磺酰基(Ms)、三甲基硅基(TMS)、叔丁基(t-Bu)和甲基(Me)等。

本发明所述反应可在水和正丁醇的混合溶剂中进行，其中，水和正丁醇的体积比可为1∶2。

本发明所述反应再进行时还需搅拌。所述反应的反应温度可为20-25℃，反应时间可为5-20小时。

本发明所述酸性条件的pH值优选4-4.5，所述碱性条件的pH值为11-11.5。

所述酸性条件具体可由无机酸、有机酸或酸性缓冲溶液提供；所述无机酸优选盐酸或磷酸；所述有机酸优选甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、醋酸或甲酸；

所述碱性条件由无机碱、有机碱或碱性缓冲溶液提供；所述无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡，有机碱优选三乙胺。

所述方法还包括：反应结束后向反应液中加入丙酮析出式(III)所示替比培南酸的结晶的步骤。

本发明中式(IV)所示化合物可按照现有方法进行制备：使式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应，得到所述式(IV)所示化合物：

式(V)            式(VI)

其中，式(V)中的R与式(IV)中的R相同，均为羧基保护基团。

详细方法如下：将式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物溶于无水乙腈中，加入二异丙基乙胺，氮气保护-10℃下反应，反应结束后加水淬灭，然后将体系温度升至0℃，得到白色固体即为式(IV)所示化合物。

本发明所提供的制备式(I)所示替比培南匹夫酯的方法，包括下述步骤：

1)按照本发明提供的方法制备替比培南酸；

2)使替比培南酸与特戊酸碘甲酯反应，得到式(I)所示替比培南匹夫酯；

式(I)。