[发明专利]控释制剂和相关方法

说明书

本申请是申请日为2007年7月19日、申请号为200780034617.3、题为“控释制剂和相关方法”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及控释(controlled release)口服剂量制剂(口服剂型，oral dosage formulation)和使用其治疗对象各种医学病症的方法。因此，本发明涉及化学、药学、医学和其他健康科学领域。

技术背景

组合药物疗法已作为用于药理学处理(addressing)存在多个症状的病症，或用于提供更大程度地减轻单一症状而不用超剂量的机制使用多年。一种用于处理多种症状的典型组合疗法的例子可见于许多非处方感冒和流感药物。这类药物往往结合鼻粘膜充血消除药——如伪麻黄碱——与镇咳剂——如右美沙芬HBr——以及镇痛/解热剂——如对乙酰氨基酚。

疼痛是单一症状一个例子，其可用组合疗法治疗，以避免超剂量或至少尽量减少单一镇痛剂的总剂量，从而有可能避免或减少不良反应。急性疼痛，往往为创伤事件的结果，可以使用短效镇痛剂如阿片样物质的剂量有效治疗。但是，慢性疼痛，由于其发生频率和/或持续存在，需要短效镇痛剂的多倍日剂量，或更长效的镇痛剂制剂，以获得有效治疗。

实际上，长效或“缓释(sustained release)”制剂被发现有希望治疗许多慢性病症，如慢性疼痛，否则这些慢性病症将需要不便的多倍日剂量。但是，口服剂量缓释制剂往往具有复杂的设计；并且，虽然对许多单一药物疗法有效，但当试图配制组合药物疗法时，可能存在许多挑战。

结果，对于设计和构造简单，能够有效地以稳定的方式容纳多种活性剂，并能在持续的时期内提供有效组合药物疗法的缓释制剂，继续在寻找。

发明概述

因此，本发明提供一种药物片剂，其具有几何构造，当与具体组合物组合时，其规定包含在其内的活性剂的释放特性。在一方面，缓释口服剂量药物片剂可包括具有第一活性剂的第一层，其中第一层被置于两个相邻的控释层之间，至少一个相邻层包含至少一种第二活性剂。两个相邻层被如此排列，以使它们覆盖部分的第一层。两个相邻层可以是分开的层，或者它们可以被连接成单连续层，这取决于口服剂型的整体构造和几何设计。在某些方面，这些几何成形的药物片剂可进一步使用具有或不具有部分的第一和/或第二活性剂的功能性和/或非功能性聚合物包衣。

可预期的是多种第一活性剂可通过本发明的口服制剂递送。然而，在一方面，第一活性剂可以是阿片样物质激动剂。虽然任何阿片样物质激动剂可通过根据本发明多个方面的口服制剂递送，但是非限制实例可包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿扑吗啡、阿朴可待因、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、环丙甲吗喃醇(cyclorphen)、环丙诺啡、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioxyaphetyl butyrate、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮(二氢可待因酮，hydrocodone)、羟甲基吗啡喃、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、羟甲芬太尼、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、普罗法朵、丙哌利定、丙吡兰、达而丰、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多、替利定和它们的盐、异构体以及组合。

类似地，可预期的是多种第二活性剂可与各种第一活性剂组合来施用。然而，在一方面，例如，第二活性剂可以是非麻醉性镇痛剂。这些镇痛剂是众所周知的，并且可包括而不限于对乙酰氨基酚、阿司匹林、非甾体抗炎药、环氧化酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、GABA受体激动剂、肌肉松弛剂以及它们的组合。在一个具体方面，第一活性剂可以是氢可酮，并且第二活性剂可以是对乙酰氨基酚。

各种包衣也可被使用以给口服制剂提供附加的释放性质。例如，在一个方面，缓释制剂可包括含有第三活性剂的速释层(immediate release layer)，其中第三活性剂可以与第一活性剂和/或第二活性剂相同或不同。在一个具体方面，第一活性剂可以是氢可酮，第二活性剂可以是对乙酰氨基酚，并且第三活性剂可以是氢可酮。在另一个方面，速释层可以是包围药物片剂的速释包衣。