[发明专利]3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法。

背景技术

3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷是有机合成中一个比较重要的中间体,它通过催化氢化能得到3-氮杂二环[2,1,0]己烷.  3-氮杂二环[2,1,0]己烷的衍生物是很好的DP Ⅳ抑制剂,而DP Ⅳ抑制剂是很好的癌症和代谢疾病的治疗药物(WO2007054577).  近年来,通过把3-氮杂二环[2,1,0]己烷和一些特定的结构相连从而寻求一些活性好的筛选药物,是药物化学界的热点之一,这样的研究文献专利也层出不穷(J.M.C.,2005,48,5009; WO200433451;WO201045212;US200947252等。

目前, 3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的合成,主要是通过氯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯通过缩合生成顺式的环丙二酸二甲酯,然后经水解,分子内缩合,还原等反应合成(Tetrahedron, 1994, 50, 10431; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 2093)。

现有技术的缺点：

1、氯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯缩合, 顺式的环丙二酸二甲酯的收率只有39%或更低,致使总收率偏低； 2、 中间需要高温(180℃以上),致使操作不便,也不符合节能要求。 3、后处理麻烦,中间多步需要柱层析,不适应大规模生产。4、中间所用试剂昂贵,成本较高。

发明内容

本发明开发一种3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的合成方法,避免既有路线成本高,收率低,操作复杂,后处理麻烦,不适合大规模生产等缺点。

技术方案

本发明中3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的合成工艺是以衣康酸二甲酯为原料经与苄胺缩合得到酯,还原得到醇,和甲烷磺酸酰氯生成甲烷磺酸酰酯,然后与六甲基二硅烷胺基锂反应得到相应的3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮,最后经氢化锂铝还原的到3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷。

具体方案如下：

3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法，其特征在于如下步骤实现：

第一步为衣康酸二甲酯1摩尔份数与1摩尔份数苄胺反应，获得N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯，反应溶剂为甲醇,反应温度为室温,反应时间为搅拌过夜；

第二步反应为N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯1摩尔份数与还原剂2摩尔份数反应,得到N-苄基-4-羟甲基吡咯烷-2-酮，反应溶剂为甲醇,反应时间为1小时；

第三步反应为N-苄基-4-羟甲基吡咯烷-2-酮1摩尔数与甲磺酰试剂1.5摩尔数、缚酸剂3摩尔数，得到N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯，反应温度为0℃,反应时间为半小时；

第四步N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯1摩尔份数与LiHMDS 1.1摩尔份数反应，得到3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮，反应溶剂为四氢呋喃,反应温度为-15℃~-20℃, 反应时间为10分钟；

第五步反应为3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮1摩尔份数与还原剂3摩尔份数反应，得到产物；溶剂为四氢呋喃,加热回流,反应时间为过夜。

作为一种优化方式第二步中所述的还原剂为硼氢化钠；第三步中所述的甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯,缚酸剂为三乙胺；第五步反应所用还原剂为氢化锂铝。

反应式如下:

制备方法的介绍：

上述工艺中,第一步为缩合,反应溶剂为甲醇,反应温度为室温,反应时间为搅拌过夜.第二步反应为酯的还原,还原剂为硼氢化钠,反应溶剂为甲醇,反应时间为1小时.第三步反应为醇的甲磺酰化,甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯,缚酸剂为三乙胺,反应温度为0℃,反应时间为半小时.第四步反应为分子内取代关环,所用试剂为LiHMDS,反应溶剂为四氢呋喃,反应温度为-15℃~-20℃, 反应时间为10分钟.最后一步反应为内酰胺的还原,所用还原剂为氢化锂铝,溶剂为四氢呋喃,反应温度为加热回流,反应时间为过夜。

有益效果