[发明专利]药物复合物用嵌段共聚物及医药组合物

说明书

本申请是发明名称为“药物复合物用嵌段共聚物及医药组合物”，申请号为200780038627.4(国际申请号为PCT/JP2007/070865)，申请日为2007年10月19日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明提供一种具有优良的血中滞留性的药物复合物用嵌段共聚物。

背景技术

已确认，药物通过口服或静脉内注射等向个体进行全身给药时，会在靶位病灶部位以外的正常组织中产生副作用，时常迫使人们改变或中断治疗方法。另外，由于难以维持获得疗效所需的药物浓度，药物时常在到达靶位之前即被代谢。

为解决这些问题，目前正在广泛地研究通过动态控制或选择性输送在体内的药物，可在靶位中获得理想的药物浓度-时间模式，实现治疗效果最优化的导入了先进的制剂学技法和理念的技术。这些技术和理念被称作为药物输送系统(DDS)。近年，将抗癌剂、DNA、多肽等更安全高效地输送至肿瘤部位或炎症部位等病灶部位的这一课题受到特别的重视。

作为DDS的具体方法，已经开发出将脂质体、乳状液或纳米微粒等作为药物载体利用的方法、将药物包含在高分子胶束等高分子载体中的方法或者将药物共价结合于合成高分子或天然多糖类中的方法等。然而，在这些系统的实用化过程中，出现了种种必须克服的问题点，其中较大的课题有对生物体侧的异物识别机制的回避、DDS药物载体中的药物高含量化及药物游离速度的控制。

关于对生物体侧的异物识别机制的回避，通过在脂质体等药物载体的表面包覆聚乙二醇等亲水性高分子，可防止血浆蛋白质和调理素蛋白质等的吸附，提高血中稳定性，避免被肝脏、脾脏等的网状内皮系统(RES)捕捉。其结果，脂质体或高分子胶束等在静脉内给药后获得了较高的血中滞留性，可被动地积聚于肿瘤组织或炎症部位等血管通透性迅速增加的组织中，获得高效率的治疗。

另一方面，关于DDS药物载体中的药物含量，药物含量越高，输送必要药物所需的载体量越少，其结果对治疗效果和制剂设计皆有利[J.Med.Chem.45，4336-4343(2002)]。尽管如此，对于脂质体或高分子胶束，从物理稳定性方面考虑，应对药物含量有所限制，另外对于高分子复合物类型，增加药物含量时，会影响水溶性高分子的性质，降低其水溶性。其结果不能抑制阻隔血浆成分的相互作用，不能保持血中滞留性，因此药物含量大多数为数个％点[CRIPS 5(2)，2-8(2004)]。因此，现状是难以同时实现药物的高含量化和优良血中滞留性。

例如，在日本特开2003-34653号专利公报中记载了通过试图实现DDS最优化的具体方法所获得的最优化的实质扩大了治疗领域的DDS化合物，通过选择连接药物和载体的多肽接头的序列及载体的结构，可制备利用各抗癌剂的特征的DDS化合物。但是，抗肿瘤剂的含量是DDS化合物全部重量的1～10％左右。

另外，关于药物游离，从减轻副作用和增强治疗效果的观点看，较为理想的是药物在血中和载体稳定内包或结合、在到达病灶组织之后迅速释放出药物的系统。

例如，日本第3270592号专利、特开平7-69900号公报以及WO97/12895公开了高分子嵌段共聚物-蒽环类抗癌剂医药制剂。药物通过物理化学性结合或通过药物中的氨基和嵌段共聚物中的羧基反应形成酰胺键而被封入。因此可认为，虽然药物与载体结合变得稳定，但药物到达病灶组织后难以迅速释放出来。

为了高度实现药物游离的控制，人们对各种环境应答性载体，即对由疾病引起的环境变化、或对正常组织和病灶部位之间的环境差异进行应答从而改变性质的药物载体进行了研究。

例如，已有报告，通过GFLG间隔基将阿霉素结合于分子量约3万Da的HPMA聚合物而得到HPMA共聚物-阿霉素(PK1)。在相比于正常组织更多发现于肿瘤部位的组织蛋白酶B的作用下，PK1中的药物游离出来，但是其药物含量为8.5％，不能达到药物的高含量化。

另一方面，人们利用肿瘤和炎症等病灶部位的局部的pH值低于正常组织的pH值这一点进行尝试研究，目的是通过对这样的病变部位中的pH变化的环境进行应答，从而将药物释放出来[Adv.Drug Delivery Rev.56，1023-1050(2004)；Biochim.Biophys.Acta，1329(2)，291-301(1997)]。