[发明专利]R-3-丁炔-2-醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性化合物的制备方法，特别涉及一种手性炔醇类有机化合物R-3-丁炔-2-醇的制备方法。 

背景技术

R-3-丁炔-2-醇是制备左那氟沙星的关键中间体，同时也是合成新型光学树酯材料及多种生物活性物质的砌块。现有技术有关R-3-丁炔-2-醇的合成有以下几种方法： 

1、生物酶的方法，将3-丁炔-2-醇和醋酸烯酯在特定的脂肪酶存在下反应，得到R-3-丁炔-2-醇烯酯和S-3-丁炔-2-醇，然后减压蒸馏分离得R-3-丁炔-2-醇酯，再在另一种特定的酶作用下水解，得到R-3-丁炔-2-醇[1]；3-丁炔-2-醇在脱氢酶作用下，选择性的将S-3-丁炔-2-醇氧化，留下R-3-丁炔-2-醇[2]；3-丁炔-2-酮在还原酶作用下还原得到R-3-丁炔-2-醇[3]； 混旋3-丁炔-2-醇酯在生物酶催化下水解得到R-3-丁炔-2-醇[4]。

2、化学拆分的方法，有文献报道[5]将L-苯丙氨酸和对甲苯磺酰氯反应得到N-对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸，再与3-丁炔-2-醇反应，得到N-对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸-3-丁炔-2-醇酯，进行重结晶两次，再进行水解得到R-3-丁炔-2-醇。也有先制备3-丁炔-2-醇的苯甲酸羧酸酯的，然后用巴比妥进行拆分[6]。有报道[7]混旋3-丁炔-2-醇与手性biocartol成酯， 然后重结晶，水解，得R-3-丁炔-2-醇。 

3、不对称合成的方法[8]，先制备端炔基保护的3-丁炔-2-酮，然后在手性催化剂条件下进行不对称氢化，得到R-3-丁炔-2-醇；也有报道采用手性的硼化物直接不对称还原[9]。 

上述制备R-3-丁炔-2-醇的方法都存在缺馅：成本高，光学纯不好控制，没有生产意义。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的上述问题，提供一种生产成本低、产品光学纯度及化学纯度合格、在工业上能规模化生产的R-3-丁炔-2-醇的制备方法。 

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 

一种R-3-丁炔-2-醇的制备方法，所述的制备方法步骤如下：

（1）获得混旋的炔酸酯

先将邻苯二甲酸酐和混旋的3-丁炔-2-醇在温度20~50℃的碱性条件下反应0.5小时~10小时，得到澄清的反应液，然后冷却至-5~0℃，搅拌，过滤，母液在室温下酸化至pH值为1~3，再用有机溶剂萃取，萃取液用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，去溶剂，得到混旋的炔酸酯。混旋的炔酸酯化学名：丁炔醇-3-邻羧酸基苯甲酸酯。

（2）获得手性的炔酸酯 

采用对映纯的碱性拆分剂对步骤（1）得到的混旋的炔酸酯进行拆分：将混旋的炔酸酯投入到反应容器中，加入拆分溶剂，升温到40~80℃，滴加碱性拆分剂，碱性拆分剂与混旋的炔酸酯的摩尔比0.2~1：2，搅拌条件下保温反应0.5~10小时，然后冷却至室温结晶，过滤，湿滤饼中加入盐酸搅拌溶解，用有机溶剂萃取2~3次，合并萃取液，旋转蒸发去溶剂，残留物中加入有机溶剂，升温至40~80℃，再加入与上述等量的碱性拆分剂，搅拌条件下保温反应0.5~10小时， 然后冷却至室温结晶，过滤，得到的湿滤饼溶于盐酸，然后用有机溶剂萃取2~3次，合并萃取液，旋转蒸发去溶剂，得到的残留物为手性炔酸酯；

（3）获得R-3-丁炔-2-醇

将步骤（2）得到的手性的炔酸酯进行皂化，然后减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇。 

本发明采用价廉易得的R-苯乙胺或脱氢纵胺或葡辛胺做拆分剂， 一方面价格比生物酶便宜，再者可以回收反复利用，另外在溶剂中直接加入固体碱性物质的方法进行皂化分离得到产品，使得产品收率大幅提高，这样大幅降低了成本。而且温度等反应条件比酶拆分的条件好控制，利于工业生产。通过二次拆分等手段将产物光学纯度控制在98%ee以上， 这样做到了产品的光学纯度可控。 

作为优选，步骤（1）中创造碱性条件下所用的碱性物质为NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃或氨水，邻苯二甲酸酐 : 混旋的3-丁炔-2-醇 ：碱性物质的摩尔比为 1 ：0.5～2.0 ：1.5～3.0。 

作为优选，步骤（1）中酸化使用的酸化剂为浓盐酸或浓硫酸。 

作为优选，步骤（1）和步骤（2）中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。 

作为优选，步骤（2）所述的碱性拆分剂为R-苯乙胺、脱氢纵胺或葡辛胺。