[发明专利]胺的制备方法

说明书

本申请是发明名称为“胺的制备方法”的中国发明专利申请No.200680051127.X的分案申请，其申请日是2006年12月11日，优先权日是2005年12月12日。

本发明涉及一种用于制备某些5-氨基-苯并降冰片烯的新方法，以及它们用于制备羧酸苯并降冰片烯基-酰胺的用途，所述羧酸苯并降冰片烯可用作杀微生物剂，尤其是作为杀真菌剂。

WO 04/035589中描述了多种杂环基-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，它们的制备方法以及它们作为杀微生物剂的用途。根据04/035589，这些酰胺可以按照如下方案1中所述进行制备。

方案1：

在方案1所示的合成中，由6-硝基邻氨基苯甲酸(A)产生的3-硝基-苯炔首先在Diels-Alder反应中与环1，4-二烯(B)，例如5-异丙基-环戊二烯反应，从而形成5-硝基-苯并降冰片二烯(C)。在标准的催化还原条件下(例如，使用溶剂例如甲醇中的拉尼镍或钯碳)，5-硝基-苯并降冰片二烯(C)上的5-硝基和2，3-双键都被还原，从而形成了5-氨基-苯并降冰片烯(D)。5-氨基-苯并降冰片烯(D)与杂环基-羧酸或杂环基-羧酸衍生物(E)在溶剂例如二氯甲烷中反应得到杀真菌的杂环基-羧酸苯并降冰片烯-5-基酰胺(F)，(E)中的Q可以是羟基、氟、氯或溴。(D)的一个例子是5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯，其是酰胺的前体，所述酰胺例如是3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

在方案1所述的合成中存在的问题是，形成了许多不期望的异构体杂质。例如，在通过Diels-Alder反应制备5-硝基-苯并降冰片二烯(C)时，其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷全都是H并且Y是-CH-异丙基，形成了如下位置异构体：

不幸的是，期望的异构体C₁是以相对低的产率形成的。虽然可以在Diels-Alder反应结束时或者在更晚的阶段中通过常规的工艺或者通过色谱方法将不希望的异构体除去，但是此合成路线不是很适合大规模的生产，所述的常规工艺例如是分步结晶或分馏。

本发明的方法提供了一种对该问题的解决方案，其能够以经济上有利的方式以良好的产率和质量制备5-氨基-苯并降冰片烯(D)。

因此，根据本发明，提供了一种通式(I)化合物的制备方法：

其中R¹和R²独立地是H或C_1-6烷基，所述方法包括用还原剂处理通式(II)化合物：

其中R¹和R²具有式(I)化合物中所给出的含义，R³是H或C_1-4烷基，并且Ph是苯基，或者

处理通式(III)化合物：

其中R¹、R²、R³和Ph具有式(II)化合物中所给出的含义，所述还原剂有效地使苯甲基部分Ph-CH(R³)-从式(II)化合物或式(III)化合物中的苯甲基氨基部分PhCH(R³)NH-上裂解，从而留下氨基，另外，对于式(III)化合物来说，所述还原剂有效地将2，3-双键以及将R¹R²C-部分连接到苯并降冰片烯环9-位上的双键都还原成单键。

烷基部分各自是直链或支链的，并且根据其含有1到4或1到6个碳原子，其例如是，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、正己基或1，3-二甲基丁基。

R¹和R²独立地是H或C_1-6烷基。它们可以同时是H或者一个可以是H而另一个是C_1-6烷基，或者它们可以同时是相同或不同的烷基。特别感兴趣的是R¹和R²选自H、甲基和乙基的化合物，尤其是R¹和R²都是甲基的那些化合物。

R³是H或C_1-4烷基。最常见地，它是H。