[发明专利]一种生产全反式替普瑞酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种生产全反式替普瑞酮的方法。

背景技术

目前市场作为商品药销售的替普瑞酮(又名戊四烯酮；化学名称为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮)，英文名称为Teprenone作为新型胃粘膜保护剂它具有独特的理化特性和良好的抗溃疡机制，对急性胃炎、慢性胃炎和胃溃疡均具有良好的疗效。

目前，报道的替普瑞酮的合成方法主要有以下两种：

1、在异丙醇铝催化剂的作用下，使香叶基里哪醇和乙酰乙酸烷基酯进行卡罗尔反应(Carroll反应)，得到的γ，δ-不饱和酮即替普瑞酮；

2、使卤代四甲基十六碳四烯和乙酰乙酸烃基酯钠发生取代反应，然后皂化并脱羧得到替普瑞酮。

然而，医药工业有许多产品是顺反异构体的混合物，如替普瑞酮，其主要为异构体的混合物(顺式占40％，反式占60％)。有资料表明混合体中起主要药效作用是反式结构，即Teprenone(E，E)，CAS 6809-52-5。该混合体中两个顺反异构体的沸点都很高，并且十分接近，在高温精馏状态下两个异构体几乎不能分离。目前，国内外采用低温分离技术对其进行分离，但分离度均不能达到预期的目标，且难以放量生产。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种生产全反式替普瑞酮的方法，该方法能够达到较高的分离度，并且能够适用于大规模生产。

本发明的发明人经过大量的研究，开发出一种生产全反式替普瑞酮的方法，将高温条件下难以分离的顺反异构体及其它杂质，采用超低温分离技术，设计了简单易行的超低温装置，将异构体分离，使全反式替普瑞酮纯度超过99％。

本发明提供了一种生产全反式替普瑞酮的方法，该方法包括如下步骤：

(1)通过卡罗尔反应合成替普瑞酮，得到含有顺式替普瑞酮和反式替普瑞酮的替普瑞酮粗品；

(2)用正己烷和3～10重量％的硫酸对步骤(1)得到的替普瑞酮粗品进行酸洗，再用3～10重量％的碳酸氢钠溶液进行碱洗，然后水洗至中性，并将乳化层和水层除去，得到水洗后的混合替普瑞酮；

(3)向水洗后的混合替普瑞酮中加入正己烷稀释，并在-15～-20℃下放置20～24小时，然后降温至-30～-60℃，使全反式替普瑞酮结晶3～10小时；

(4)将步骤(3)得到的结晶在-20～-40℃的环境下离心10～60分钟，即得到纯度大于99％的全反式替普瑞酮。

根据本发明提供的生产方法，其中，在所述步骤(2)中，相对于100g的替普瑞酮粗品，稀释用正己烷的用量可以优选为10～20ml，5％硫酸的用量可以为100～200ml；碱洗用碳酸氢钠溶液的用量可以优选为100～200ml；水洗用水的用量可以优选为200～400ml。

根据本发明提供的生产方法，优选地，所述步骤(2)中将乳化层和水层除去的方法为静置分离。步骤(2)水洗后的混合替普瑞酮的纯度可以≥95％，例如，可以为95～96.5％，酸度≤0.2(以KOH计)，例如，可以为0.06～0.2。

在所述步骤(3)中，相对于100g水洗后的混合替普瑞酮，正己烷的用量可以为120～200ml，优选为140～180ml。

在所述步骤(4)中，离心的速度可以为1000～5000转/分钟，优选为2500～4000转/分钟，离心的时间可以为10～60分钟，优选为20～40分钟。

根据本发明提供的方法，其中，所述步骤(1)可以为本领域常规的通过卡罗尔反应合成替普瑞酮的过程。例如，在一些实施方案中，具体操作过程可以为：将重量比100∶40～140∶0.2～5的香叶基里哪醇、乙酰乙酸甲(乙)酯和异丙醇铝混合，在搅拌下升温至160～180℃，保温4小时后降至常温，在0.5～1.3mmHg压力下进行减压蒸馏，然后升温至170～190℃，收集蒸出的替普瑞酮粗品，纯度≥95％为合格。而常规的生产过程，还需通过对替普瑞酮粗品精馏，得到纯度≥98％的替普瑞酮产品。

本发明将精馏改为超低温分离，将高温条件下难以分离的顺反异构体及只能通过精馏手段才能分离的其它杂质，通过发明人设计的超低温装置及分离手段，可得全反式替普瑞酮纯度超过99％，顺式及其它杂质不超过1％。