[发明专利]一种聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物及其阿霉素键合药

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物及由其制备的聚磷酸酯阿霉素大分子键合药。具体地，所述聚磷酸酯阿霉素大分子键合药的通式为mPEG_a-PAOOP_b-Cya-ADR-DMMA，其中a＝45-113，b＝25-150。更具体地，本发明合成制备了mPEG₄₅-PAOOP₂₅-Cya-ADR-DMMA或mPEG₄₅-PAOOP₇₅-Cya-ADR-DMMA或mPEG₁₁₃-PAOOP₁₅₀-Cya-ADR-DMMA三种阿霉素大分子键合药。本发明提供的聚磷酸酯阿霉素大分子键合药，在水溶液中可以自组装形成粒径30nm左右的纳米颗粒。

背景技术

阿霉素属于蒽环霉素类抗生素，是在上个世纪60年代初由意大利的科学家首先从一种链霉菌中提取发现的。从发现至今，阿霉素一直是一种在肿瘤治疗中十分常见的药物，其属于广谱性肿瘤抗生素，为周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀伤作用。阿霉素对机体可产生广泛的生物化学效应，因此被大范围的用于各种癌症的治疗，尤其是针对乳腺癌，在临床上阿霉素是治疗乳腺癌的首选药物之一。阿霉素的基本作用原理首先是嵌入细胞核中的DNA的大沟区，形成DNA-药物的强烈相互作用，由此干扰且抑制DNA的合成，复制以及转录；其次，阿霉素可以通过结合方式来抑制DNA合成中起关键作用的拓扑异构酶；并且，阿霉素在细胞及体内的代谢可产生氧自由基，而氧自由基可以破坏DNA，阻止DNA合成；通过几种方式的共同作用，阿霉素可以导致细胞复制等生理活动的异常，从而达到杀死细胞的目的。

尽管阿霉素的使用如此之广，也确实表现出了针对肿瘤的较好的治疗效果，但其作为抗肿瘤药物仍面临诸多问题。由于阿霉素本身非选择性的对体内正常细胞和肿瘤细胞均起作用，因此，在杀死肿瘤细胞的同时，也会导致人体正常细胞的不正常死亡，从而产生用药期间严重的副作用。其主要的毒性反应有，约60％～80％的病人可发生白细胞和血小板减少；100％的病人有不同程度的毛发脱落，停药后可以恢复生长；阿霉素体现出非常强烈的心脏毒性，表现为心律失常，在停药后的1～6个月会出现ST-T改变，及早应用维生素B6和辅酶Q10可减低其对心脏的毒性；恶心、食欲减退；药物溢出血管外可引起组织溃疡及坏死。因此，研究阿霉素的给药载体和输送体系是提高阿霉素药物疗效的关键。如何能够将阿霉素选择性的输送到肿瘤组织和肿瘤细胞内以减小阿霉素的毒副作用是阿霉素给药体系的重点发展方向。

近年来，基于高分子纳米颗粒的载药体系成为了小分子药物和基因药物进行体内输送和药物研发的重要突破口。高分子纳米颗粒的传递体系在实际应用中具有较多的优势，如生物相容性好，具有靶向传递的潜能，具有更好的稳定性，能有效保护生物活性分子对生理环境的耐受性，并增强细胞对被传递分子的吸收。特别值得指出的是高分子自组装的纳米粒具有增强的渗透和滞留效应(Enhanced permeability and retention effect，EPR效应)，可促进药物在肿瘤组织的富集，并能有效地被肿瘤部位细胞吸收，进入细胞质和各种细胞器，因此高分子纳米颗粒是极具潜能的抗肿瘤药物传递系统的候选者。其中，已经有相关的载药体系取得了一些进展，如美国强生公司生产的DOXIL，其使用脂质体和聚乙烯甘醇的衍生物的复合物，以此来包载盐酸阿霉素，免受单核巨噬系统的吞噬，导致阿霉素在体内的血液循环时间明显增加，降低阿霉素心脏毒性、增加肿瘤靶组织吸收的作用。DOXIL目前已经被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于临床使用，主要针对于难治性卵巢癌的治疗。再如美国FDA目前已经批准韩国Samyang公司研发的新剂型Genexol-PM进入I期临床研究阶段，Genexol-PM使用生物可降解材料聚乙二醇-聚乳酸纳米颗粒包载疏水性抗肿瘤药物紫杉醇，以增强紫杉醇在肿瘤细胞中的富集，并具有向肿瘤部位给予输送更大剂量药物的潜力。

在研究发现聚乙二醇及聚乳酸等高分子载药体系的基础上，近年来研究人员也发现了新的具有生物相容性和生物可降解性的聚合物-聚磷酸酯。相对于传统的碳链高分子，聚磷酸酯的一个显著特点即聚合物主链上存在一个五价的磷原子，从而使得聚合物的侧基能够通过不同的单体的聚合以及特定的修饰来官能化以实现具体独特的功能。如杜金志等利用侧基为氨基的磷酸酯单体，成功的合成了一种两亲性阳离子胶束，由于氨基带有正电荷通过静电作用结合siRNA，使得该两嵌段聚合物成为了一种新型高效的siRNA载药体系。