[发明专利]一种聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物及其阿霉素键合药

权利要求书

1.一种聚磷酸酯阿霉素大分子键合药，其活性成分是聚磷酸酯聚合物键合阿霉素形成的纳米颗粒，其中所述聚磷酸酯聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物，所述聚磷酸酯键合阿霉素的通式为：mPEG_a-PAOOP_b-Cya-ADR-DMMA，

其中a＝45-113，b＝25-150，a和b分别是所述范围内的任意数值；

其中mPEG是聚乙二醇单甲醚的缩写，下标a为该聚合物聚合度；PAOOP是聚(2-烯丙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷)的缩写，下标b为该聚合物聚合度；Cya是巯基乙胺盐酸盐的缩写，ADR是阿霉素的缩写，DMMA是2，3-二甲基马来酸酐的缩写。

2.根据权利要求1的聚磷酸酯阿霉素大分子键合药，其活性成分为mPEG₄₅-PAOOP₂₅-Cya-ADR-DMMA，mPEG₄₅-PAOOP₇₅-Cya-ADR-DMMA或mPEG₁₁₃-POOP₁₅₀-Cya-ADR-DMMA。

3.根据权利要求1的聚磷酸酯阿霉素大分子键合药，其中所述聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物中起始嵌段是聚乙二醇单甲醚，另一个嵌段是所述聚磷酸酯；所述聚乙二醇单甲醚嵌段的聚合度为45-113，对应的数均分子量为2,000-5,000g/mol；所述聚磷酸酯嵌段的聚合度为25-150，对应的数均分子量为6,925-27,700g/mol。

4.根据权利要求1的聚磷酸酯阿霉素大分子键合药，其中所述聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物中的聚磷酸酯由结构式如式(I)的五元环状磷酸酯单体聚合后进一步官能化而成：

5.根据权利要求1的聚磷酸酯阿霉素大分子键合药，其由所述聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物侧基键合阿霉素和2，3-二甲基马来酸酐形成。

6.根据权利要求1的聚磷酸酯阿霉素大分子键合药，其进一步进行化学修饰或配体修饰。

7.制备权利要求1的聚磷酸酯阿霉素大分子键合药的方法，其以侧基为氨基的聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物在适当pH值条件下依次与适当比例的2-亚氨基硫烷盐酸盐、Mal-ADR、2，3-二甲基马来酸酐反应，从而最终得到聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物中聚磷酸酯嵌段侧基键合阿霉素和2，3-二甲基马来酸酐的阿霉素大分子键合药，其中，所述Mal-ADR可通过马来酸酐和6-氨基己酸以及肼基甲酸叔丁酯和阿霉素反应得到，Mal为马来酰亚胺基团的缩写。

8.根据权利要求7的方法，其中所述pH值在6.5-8.5范围内，2-亚氨基硫烷盐酸盐、Mal-ADR、2，3-二甲基马来酸酐与所用的聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物侧基氨基的摩尔比例分别至少为1/10、1/20和3/1。

9.侧基为双键的聚乙二醇单甲醚-聚磷酸两嵌段共聚物，其中起始嵌段是聚乙二醇单甲醚，另一个嵌段是所述聚磷酸酯；所述聚乙二醇单甲醚嵌段的聚合度为45-113，对应的数均分子量为2,000-5,000g/mol；所述聚磷酸酯嵌段的聚合度为25-150，对应的数均分子量为4,100-24,600g/mol，所述共聚物通过下述合成：以端羟基聚乙二醇单甲醚为大分子引发剂，以1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯为催化剂，通过结构式如式(I)的环状磷酸酯单体的开环聚合反应得到侧基为双键的聚乙二醇单甲醚-聚磷酸两嵌段共聚物。

10.侧基为氨基的聚乙二醇单甲醚-聚磷酸两嵌段共聚物，其中起始嵌段是聚乙二醇单甲醚，另一个嵌段是所述聚磷酸酯；所述聚乙二醇单甲醚嵌段的聚合度为45-113，对应的数均分子量为2,000-5,000g/mol；所述聚磷酸酯嵌段的聚合度为25-150，对应的数均分子量为6,925-27,700g/mol，所述共聚物通过下述合成：将权利要求9的侧基为双键的聚乙二醇单甲醚-聚磷酸两嵌段共聚物使用安息香双甲醚催化，在365nm紫外光照射下，利用巯基乙胺盐酸盐的巯基与双键进行巯基的点击化学反应，从而最终合成侧基为氨基的聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物。