[发明专利]6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法。

背景技术

本发明所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺是一种用于预防和治疗病毒感染性疾病、特别是流感病毒感染的化合物。其结构式如下：

目前已知6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的合成工艺主要有三种：(1)专利文献WO0010569公开了一种由6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯经多步反应来制备；(2)由3-羟基-2-吡嗪酰胺经硝化后多步反应制备(会议报告2，International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry，13th，Nov.1-30，2009，)；(3)专利文献WO2010087117A1公开了一种由3-羟基-2-吡嗪酰胺经溴代后多步反应制备。

由6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯来制备，需要在重氮化后引入甲氧基取代，再经Buchwald-Hartwig偶联接上一个保护的氨基，然后脱保护，吡嗪环的羧酸甲酯进行氨解，再经重氮化引入氟，最后脱去甲氧基的甲基。这个工艺路线长步骤繁琐，多处需要过柱纯化，并且多步反应的收率较低，在重氮化引入甲氧基和脱甲氧基的甲基保护基，两步反应收率分别为35％和15％。

由3-羟基-2-吡嗪酰胺经硝化后多步反应制备，和由3-羟基-2-吡嗪酰胺经溴代后多步反应制备，都需要有一步吡嗪环上的二氯到二氟的转化，该步反应条件非常苛刻，需要溶剂无水，反应试剂也无水，并且有的反应还需要反相色谱柱分离。

发明内容

本发明的目的是提供一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，采用6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯为原料，通过简便易行的制备方法，获得高收率的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。

本发明所述的一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于包括以下四个步骤：

(1)按照1g6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺加入1～50ml溶剂的标准，向6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺中加入溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入Boc₂O和缚酸剂，其中，Boc₂O与6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为1～5∶1，缚酸剂与6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为1～5∶1，在0～80℃条件下，搅拌15分钟～24小时，反应完全后结晶、过滤，滤饼真空干燥后得到6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺；

(2)按照1g6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺加入1～50ml极性非质子溶剂的标准，向6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺中加入极性非质子溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入氟离子供体试剂，其中，氟离子供体试剂与6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2～5∶1，在25～100℃条件下，反应15分钟～24小时，反应完全后经分液、干燥、旋蒸后，得到6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺；

(3)按照1g6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺加入1～50ml溶剂的标准，向6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺中加入溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入浓盐酸，其中，浓盐酸与6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2～50∶1，在0～80℃条件下，搅拌15分钟～24小时，反应完全后经中和、萃取、水洗和干燥，得到6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺；

(4)按照1g6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺加入1～50ml浓硫酸的标准，向6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺中加入浓硫酸，完全溶解后，在-20～10℃，加入亚硝酸钠，其中，亚硝酸钠与6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2～3∶1，反应15分钟～5小时，反应完全后经萃取、水洗和干燥，得到6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。

其中，步骤(1)中的溶剂只要不影响反应进行，就没有特殊的限定，优选为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、水或吡啶中的一种，更优选为1，4-二氧六环、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。

步骤(1)中的缚酸剂优选为NaOH、NaHCO₃、NaH、三乙胺、二甲基丙胺或二异丙基乙胺中的一种，更优选为三乙胺或NaH。