[发明专利]一种不溶性骨架控释制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及了一种适用于口服给药的控释制剂设计方法和制备方法。具体涉及一种应用于药物化合物或其盐的的不溶性骨架控释给药的制剂配方设计方法，并提供了这种控释产品的制备方式。本发明提供了一种制剂设计的平台，特别适用于1)中等到高剂量的药物产品；2)药物溶解度从中等到高的药物控释剂型设计。

背景技术

目前市场上的大多数口服药物属于速释平片剂型，经常需要每天多次服用。对于速释平片，服下后产品在胃里立即崩解并溶出释放，随后被吸收。速释药物的典型药代动力学曲线是在服药后较短时间内就达到最大体内血药浓度，之后快速下降到谷底水平，下一次给药后血药浓度会再次出现快速升高、快速下降的情况。在许多情况下，这导致病人体内的药物浓度出现不理想的大幅波动因而不能达到最佳的治疗效果。此外，体内药物浓度过高可能会导致各种副作用。在许多情况下，用药次数和副作用都降了低患者的依从性，因而影响药效。

许多药物是需要很好地控制体内血药浓度在一个较恒定的水平以达到理想的治疗效果。通常是应用控释剂型来取得在12小时或更长时间内在体内逐渐释放药物。与传统的速释制剂相比，控释制剂提供了很多的治疗优势，如服药频率降低后患者的配合度大大提高，稳定的血药浓度提高了药效、减低了毒副作用，缓释剂型的剂量往往较速释平片低，因而更加安全。

不同类型的药物有不同的控释剂型设计方法。溶解度很低的药物，因其生物利用度是由溶出度限定的，本质上具有控释属性。对于溶解度中等的药物，其控释设计可以使用各种模型，如扩散控制模型、溶出模型、渗透泵等。对溶解度高的药物，控释制剂的设计变得非常具有挑战性。为了达到控释效果，载药量通常保持在一个较低的范围内，因为需要使用较多的控制释放速率的辅料以抵消药物溶解度高带来的较强的扩散原动力。

骨架型控释制剂是一种常用控释药物产品设计方案：高分子辅料形成骨架，药物、释放速率调节剂和其他辅料均匀分布其中。在药物溶出过程中，可溶性骨架被缓慢溶蚀药物随之被释放；而不溶性骨架内药物逐步溶解并通过骨架间的通道向外扩散得以释放。在传统制剂中，高载药量产品，即载药量达50％以上，是难以取得控制释放效果。随着应用新技术，如热熔挤出技术的发展和新型高分子辅料的应用，载药量高达80％的产品也有报道。但高载药量和药物分子的高溶解度往往互为制约，很难在同一个产品中实现。

控释制剂技术平台专利有各种设计方案。如专利US5209746是一种药物控释泵。药物包裹在高分子包衣里。包衣内有一个可吸水的高分子区和一个单独的药物区。药物区的包衣上有一个微孔作为药物释放通道。内含高分子辅料吸水膨胀推动药物通过微孔释放。这类设计可以保持药物的零级释放，但载药量有限。专利US4657757设计了一种羟乙甲基纤维素为骨架的控释制剂。这是一种常见的控释制剂设计方法。药物一面向外扩散一面随着骨架的溶蚀而释放，非常适用于溶解度普通的药物。专利US6058854设计了一种适用于溶解度较低的控释制剂技术。明胶被用作骨架形成辅料。难溶的药物通过明胶骨架的溶蚀而释放。

发明内容

本发明涉及到药品制剂配方，可以实现在体外和体内连续释放的药物分子或其盐。本发明的目的是提供一种新的药物制剂配方及其制备方法，可用于1)为溶解度中等或高的药物提供一种缓释剂型配方和制备方法，2)制备中等到高载药量的产品的剂型配方的指标方法。

本发明涉及控释制剂配方。在一个实施例中，本发明所述的药物或其盐的口服控释制剂的配方包括

a)有治疗活性的药物化合物或其药学上可接受的盐，

b)可形成骨架的不溶于水的高分子辅料，

c)用于调节释放速率的微溶或不溶性的辅料

d)润滑剂和/或助流剂。

在另一个实施例中，本发明所述的药物或其盐的口服控释制剂的配方包括

a)有治疗活性的药物化合物或其药学上可接受的盐，

b)可形成骨架的不溶于水的高分子辅料，

c)用于调节释放速率的可溶性较低或不溶性的辅料，

d)一个或多个填冲剂，

e)润滑剂和/或助流剂。

在又一个实施例中，本发明所述的药物或其盐的口服控释制剂的配方包括

a)有治疗活性的药物化合物或其药学上可接受的盐，

b)可形成骨架的不溶于水的高分子辅料，

c)用于调节释放速率的微溶或不溶性的辅料

d)用于改善热熔挤出过程效果的增塑剂，

e)润滑剂和/或助流剂。