[发明专利]N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法。

背景技术

N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺作为一种α₁-受体拮抗剂，是临床治疗良性前列腺增生的有效药物，现有的α₁-受体拮抗剂主要有喹唑啉类、哌啶类、苯基哌嗪类和苯乙胺类。研究表明，多数苯基哌嗪类药物具有较好的尿路组织选择性和α₁-受体亚型选择性，其结构式如下：

其中R₁＝F，Cl，Br，I，CH₃，C₂H₅，i-C₃H₇，n-C₃H₇，i-C₄H₉，n-C₄H₉，OCH₃，OC₂H₅，CF₃；R₂＝CH₃，C₂H₅，i-C₃H₇，n-C₃H₇，i-C₄H₉，n-C₄H₉。

现有技术中，吴斌等【N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺基α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性，中国药科大学学报2003，34(5)：391～395】报道了N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂的制备方法，其以取代苯作溶剂，以吡啶和锌粉作为催化剂，收率仅为32.3％；并且由于该工艺还存在取代苯回收困难，吡啶和锌粉催化剂成本高、三废严重、难于处理等缺点，因此，工业化前景不理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法，以克服现有技术中采用取代苯作溶剂毒性大，溶剂回收困难，操作繁琐的不足。

本发明的技术构思是这样的：

以N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯为原料，在醚类反应溶剂中，强碱催化剂的存在下与5-甲氧基色胺进行反应，获得的N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺粗产物经洗涤，干燥，重结晶，最终获得本发明的目标产物。

本发明所述的N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：

将N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯加入醚类溶剂中，在强碱催化剂的存在下，0-10℃滴加含5-甲氧基色胺的醚类溶液，0-10℃的条件下反应1.0-4.0小时，30-50℃的条件下反应3.0-5.0小时，从反应产物中收集目标产物。

反应式如下：

其中：R₁＝F，Cl，Br，I，CH₃，C₂H₅，i-C₃H₇，n-C₃H₇，i-C₄H₉，n-C₄H₉，OCH₃，OC₂H₅，CF₃；R₂＝CH₃，C₂H₅，i-C₃H₇，n-C₃H₇，i-C₄H₉，n-C₄H₉。

按照本发明，所述的醚类溶剂为乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或乙二醇二乙醚。

所述的强碱催化剂为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾，或叔戊醇钾。

所述N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯与5-甲氧基色胺的摩尔比为1∶1-2。