[发明专利]一种吲唑并酞嗪化合物的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种酞嗪类化合物的合成方法，特别涉及一种吲唑并酞嗪化合物的合成方法。

(二)背景技术

酞嗪类衍生物具有很多药理和生物活性，如作为抗惊厥药，强心剂和血管舒张药等，吡咯并酞嗪衍生物具有抗炎，止痛，退烧等作用。

在本发明给出之前，现有技术中酞嗪类衍生物的化学合成方法是以邻苯二甲酰肼，芳香醛和1，3-环己二酮或丙二睛制备得到。如Bazgir，A.(Tetrahedron，2008，64，2375-2378)提出的以对甲苯磺酸作催化剂，用邻苯二甲酰肼，芳香醛和对二甲基-1，3-环己二酮在80℃左右，无溶剂反应得到多氢氧代吲唑并酞嗪衍生物，收率86％。

对甲苯磺酸作为该反应的催化剂用量达到30％，催化剂用量大，过量的质子酸对环境难免产生污染。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种工艺简单，生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低、基本无三废的多氢氧代吲唑并酞嗪化合物的合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种式(I)所示的吲唑并酞嗪化合物的合成方法，所述的方法为：以式(II)所示的取代邻苯二甲酰肼、1，3-环己二酮和式(III)所示的芳香醛为原料，在三氟甲磺酸脯氨酸盐催化剂的作用下，于50～120℃在无溶剂条件下反应完全，反应结束后，反应液分离纯化制得式(I)所示的多氢氧代吲唑并酞嗪化合物，并回收催化剂；所述取代邻苯二甲酰肼与1，3-环己二酮、芳香醛和三氟甲磺酸脯氨酸盐投料物质的量之比为1∶0.8～1.5∶0.8～1.5∶0.01～0.5；所述芳香醛为取代苯甲醛或取代的含N、O、S的五元杂环醛，所述取代苯甲醛的取代基为氢、卤素、硝基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基，所述取代的含N、O、S的五元杂环醛的取代基为氢、卤素、硝基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基；

式(I)、(II)中R¹为氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基；

式(I)、(III)中Ar为或取代的含N、O、S的五元杂环，其中，R²为氢、卤素、硝基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基，所述取代的含N、O、S的五元杂环的取代基为氢、卤素、硝基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基。

所述取代的含N、O、S的五元杂环为取代呋喃环、取代噻吩、取代吡咯、取代噁唑、取代噻唑、取代咪唑、取代噁二唑、取代三氮唑。

所述R¹优选为卤素、甲氧基、甲基或乙基。

所述的芳香醛优选为式(IV)所示的取代苯甲醛，

式(IV)中R²为氢、卤素、硝基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基，所述R²为单取代或多取代。

进一步，所述的取代苯甲醛优选为苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、间溴苯甲醛、间氟苯甲醛、邻氯苯甲醛或3，4-二甲基苯甲醛。

所述反应为50～120℃反应2～15h。

进一步，所述取代邻苯二甲酰肼与1，3-环己二酮、芳香醛和三氟甲磺酸脯氨酸盐投料物质的量之比为1∶1.0～1.2∶1.0～1.2∶0.05～0.3。

所述反应液分离纯化方法为：反应结束后，反应液冷却至室温，加适量水搅拌，再加入乙酸乙酯萃取，获得有机层和水层，取有机层用饱和食盐水洗涤后过滤，滤液用重结晶溶剂重结晶，过滤，滤饼干燥，制得所述的吲唑并酞嗪化合物，所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述水的加入量对本发明没有影响，以便于萃取分离为宜。

进一步，所述的水层再加入乙酸乙酯萃取，获得最终有机层和最终水层，合并所有机层用饱和食盐水洗涤后过滤，滤液用重结晶溶剂重结晶，过滤，滤饼干燥，制得所述的吲唑并酞嗪化合物。

所述催化剂回收利用的方法为：反应结束后，反应液冷却至室温，加水搅拌，再加入乙酸乙酯萃取，获得有机层和水层，水层用乙酸乙酯再萃取，获得最终有机层和最终水层，将最终的水层减压浓缩获得三氟甲磺酸脯氨酸盐晶体，重复套用。