[发明专利]预防和治疗阿尔茨海默病(AD)的方法

说明书

本申请是申请日为2004年1月13日、中国申请号为200480002213.2、发明名称为“预防和治疗阿尔茨海默病(AD)的方法”的发明申请的分案申请。

本发明涉及用于预防和治疗阿尔茨海默病(AD)的方法。

淀粉样蛋白-β肽(AS)在阿尔茨海默病(AD)的神经病理学中起重要作用(Roher等1993：″β-淀粉样蛋白-(1-42)是脑血管淀粉样蛋白沉积物的主要成分：阿尔茨海默病的病理学实质″-PNAS 90：10836)。该病的家族型与淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和早老素基因中的突变有关。在这些基因中与疾病相关的突变导致作为阿尔茨海默病的淀粉样蛋白斑中发现的主要形式的肽(Aβ42)的42-氨基酸形式的产生增加。该病的动物模型是商购的。超表达突变体人APP(其中第717位上的氨基酸是F而不是V)的PDAPP转基因小鼠逐步发展成了年龄和脑依赖性形式的许多阿尔茨海默病的神经病理学标志(Games等，1995：″超表达V717F S-淀粉样蛋白前体蛋白的转基因小鼠中的阿尔茨海默型神经病理学″-Nature 373：523)。

已经使用″正常的″、非基于模拟表位的疫苗进行了疫苗接种研究。在AD-型神经病理学情况发作前(6周)或在老龄时(11个月)给转基因动物免疫接种聚集的Aβ42，：给幼小的动物免疫接种可以预防发生蚀斑形成、神经炎性营养不良和星形神经胶质增生(astrogliosis)。治疗老龄动物明量减轻了AD-样神经病理学情况。这种实验性疫苗接种手段诱导针对能够通过血脑屏障并攻击淀粉样蛋白斑的Aβ42的抗体产生(Schenk等，1999：″用淀粉样蛋白-β免疫接种弱化了PDAPP小鼠中的阿尔茨海默病样病理情况″-Nature 400：173)。斑块随后通过几种机制除去，包括Fc-受体介导的吞噬作用(Bard等，2000：″外周给药的针对淀粉样蛋白β-肽的抗体进入阿尔茨海默病小鼠模型的中枢神经系统并减轻病理情况″-Nature Med 6：916)。这种疫苗也能够延缓记忆缺失(Janus等，2000：″Aβ肽免疫接种减轻了阿尔茨海默病模型中的行为缺陷并减少了斑块″-Nature 408：979)。

自1999年后期以来很有前途的AD免疫接种疗法已经用于临床。推测免疫接种可以引起免疫系统攻击斑块并从受侵害的人脑中清除这些沉积物，不过，确切的机理仍需要更具体地表征。

这些临床试验由药物公司Elan与其合伙人American Home Products(治疗疫苗AN-1792，QS21作为佐剂)共同进行。I期试验成功地在2000年中完成。II期试验于2001年晚期开始以测试在患有轻度-中度AD的一组患者中的功效。

目前这些II期试验已经因在几位患者中出现的神经炎症而永久地终止(Editorial 2002″无法解决的问题？″-Nature Med 8：191)。症状包括导致全世界范围的试验即刻终止的无菌性脑膜脑炎。在最恶化的病例情况中，证实受侵害的患者具有确定的自身免疫反应-在许多免疫疗法中固有的危害。预计自身免疫并发症产生同时普遍存在的APP，它当然带有与其蛋白水解产物相同的抗原决定簇。近来集中在聚集的Aβ42免疫接种诱导的抗体(在人和小鼠中)性质上的其它研究揭示出大部分抗体识别Aβ42的第4和第10位氨基酸(Aβ4-10)之间的小结构域。小鼠抗体能够阻断Aβ原纤维生成并破坏预先存在的Aβ纤维(McLaurin等，2002：″针对淀粉样蛋白-肽靶淀粉样蛋白-β残基4-10并抑制细胞毒性和原纤维生成的治疗有效抗体″-Nature Med 8：1263)。显然人抗体不与在细胞表面上接触的APP或任意其它前体的非聚集的蛋白水解产物反应(Hock等，2002：″对患有阿尔茨海默病的患者接种疫苗产生对β-淀粉样蛋白具有特异性的抗体″-Nature Med 8：1270)。在人与小鼠血清之间观察到明显差异：与人抗体相反，小鼠抗体检出单体、寡聚和纤维状Aβ。这具有重要性且可能是治疗功效的先决条件，因为积累的证据表明不由人抗-Aβ识别的Aβ小寡聚体是该病中的主要毒性参与者(Walsh等，2002：″天然分泌的淀粉样蛋白β蛋白寡聚体有效抑制体内海马长时程增强″-Nature 416：535)。因此，潜在的新策略在于使用含有β-淀粉样蛋白氨基酸4-10(而不是聚集的Aβ42)的疫苗进行免疫接种。尽管功效未知，这种策略也可能面对自身免疫问题，因为应对患者直接免疫接种(线性B细胞)″自身″表位。